血流感染（BSI）是一种由病原微生物侵入血液循环引起的全身性感染性疾病，患者常面临较高的死亡风险和医疗负担。近年来，随着诊治技术的进步和耐药菌的增加，BSI的防治面临新的机遇与挑战。本期，《感染医线》特邀浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授，对2024年血流感染领域的研究进展进行全面盘点。肖永红教授将从耐药监测、诊断技术突破及治疗策略优化等方面展开，分享最新研究成果与临床实践经验。

 

 

01

血流感染监测：十年耕耘与耐药现状

 

在过去的一年中，血流感染（BSI）的监测与研究取得了诸多进展。2024年，全国血流感染细菌耐药监测联盟（BRICS）迎来了其发展的第十年。在这十年间，BRICS得到了各方专家和成员单位的大力支持，通过监测、培训、教育、协作以及科研等多方面的努力，为我国BSI的监测与防控做出了重要贡献。回顾这十年的历程，我们看到了显著的进步，同时也意识到未来的任务依然艰巨。

 

在2022年的监测数据中^[1-2]，全国BSI的病原菌分布以革兰阴性菌占主导地位，占比达到74.1%（9 035/12 198），革兰阳性菌占25.9%（3 163/12 198）。这一趋势在过去多年中一直保持稳定，说明在我国，BSI的主要致病菌仍以革兰阴性菌为主。在耐药性方面，虽然整体耐药情况有所改善，但革兰阴性菌的耐药问题仍然较为突出，而革兰阳性菌的耐药性相对较低（复制链接查看2014-2022年BRICS流调及药敏分析总结：https://msd-idinstitute.aimed.cn/index.html?t=1641883681840#/brics）。

 

在革兰阳性菌中，葡萄球菌是主要的分离菌株，其中甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）的流行率在过去十年间持续下降，2022年的监测数据显示其流行率仅为26.4%。这一趋势表明，我国在控制MRSA方面取得了显著成效。同时，对于万古霉素、替考拉宁、达托霉素和利奈唑胺等关键抗菌药物，金黄色葡萄球菌尚未出现耐药菌株，万古霉素的最低抑制浓度（MIC）值大多维持在1 mg/L，仅有少数菌株（5.6%）达到2 mg/L。此外，肠球菌在BSI中的分布也发生了变化，屎肠球菌的分离率超过了粪肠球菌，分别占51.0%和40.9%。令人欣慰的是，万古霉素耐药肠球菌（VRE）在我国仍然较为少见，其耐药率维持在较低水平。链球菌的耐药情况则主要集中在对大环内酯类和克林霉素的耐药，其中部分菌株表现出诱导型耐药现象。这提示临床在使用大环内酯类药物时需要更加谨慎，并需要进一步观察和验证其临床疗效。

 

在革兰阴性菌方面，耐药性问题仍然较为突出。前5位的分离株为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌复合体和阴沟肠杆菌。其中，产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠埃希菌流行率为47.1%，但近年来呈现逐步下降趋势。碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的检出率也相对稳定，2022年为13.1%。碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）在2022年的检出率为18.4%，且世界卫生组织（WHO）已将其从关键优先级细菌（Critical group）降为高度优先级细菌（High group），这表明其耐药情况有所改善。然而，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）复合体的耐药率仍然高达59.5%，且多年来居高不下。在临床上，多黏菌素和替加环素是针对CRAB的主要治疗药物，但二者单药治疗的临床效果通常并不理想，仍需予以更多重视。

 

从全球范围来看，不同地区的BSI流行病学特征也存在差异。在印度，印度医学研究委员会抗菌药物监测网络（IAMRSN）对2017—2022年的耐药情况进行了分析^[3]，发现克雷伯菌属、大肠埃希菌和不动杆菌属对亚胺培南和美罗培南的耐药率呈每月显著增长趋势（P＜0.001）。研究还指出，医院获得性BSI的耐药性出现时间早于社区获得性感染，提示医院环境可能是耐药菌株向社区传播的源头之一。此外，头孢噻肟耐药性被认为可能是碳青霉烯耐药性出现的早期预警指标，但这一结论仍需进一步验证。在南美洲的智利，2018—2022年的多中心回顾性队列研究显示^[4]，耐药菌株在BSI中的占比达到47.3%，其中主要耐药菌包括MRSA、碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）和CRPA。这些数据表明，南美洲的耐药情况较为严峻，且大部分BSI为医院获得性感染。

 

△抗菌药物耐药细菌（ARB）和抗菌药物敏感细菌（ASB）BSI的发生率和耐药水平变化^[4]

 

02

诊断技术突破：超快速药敏试验崭露头角

 

长期以来，BSI的早期诊断一直是临床面临的挑战，尤其是病原学和药敏检测结果的滞后性，严重影响了抗感染治疗的及时性和有效性。2024年，韩国学者在Nature杂志上发表的一项研究^[5]，介绍了一种新型超快速抗微生物药敏试验（ultra-rapid AST，uRAST）技术，为这一领域带来了突破。

 

uRAST技术的核心在于其创新的病原体分离和鉴定方法。该技术通过β-2-糖蛋白Ⅰ（sβ2GPⅠ）修饰的磁性纳米颗粒从全血中分离病原体，并结合QmapID（Quick-mapping ID assay）技术，通过形状编码的微盘芯片进行物种鉴定和耐药基因分析。同时，研究者还开发了一种微量快速培养方法，能够在4～10小时内有效增加病原体浓度（大肠埃希菌和金黄色葡萄球菌在纯培养基中的浓度分别增加9.76倍和19.01倍），从而缩短检测时间。

 

△uRAST的设计和工作流程^[5]

 

在临床验证中，uRAST对190例疑似感染患者的物种鉴定匹配率达到100%，与传统方法相比，其总体分类一致性为94.90%。同时，uRAST可将整个检测流程的周转时间（TAT）缩短至13±2.53小时。

 

这一技术不仅提高了诊断的时效性，还为临床合理用药提供了重要依据。尽管uRAST技术从实验室到临床应用仍需进一步完善，但其创新理念为未来BSI的快速诊断提供了新的方向。

 

03

治疗策略更新：从新药探索到临床方案优化

 

在治疗方面，2024年也有诸多值得关注的研究进展。世界卫生组织（WHO）发布的2023年全球抗菌药物开发报告指出，目前全球共有97种抗菌药物处于临床研究阶段，其中包括57种传统抗菌药物和40种非传统抗菌药物^[6]。自2017年以来，美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）等监管机构共批准了16种新的抗菌药物，但近两年仅有一种新药获批，显示出抗菌药物研发的艰难。值得注意的是，非传统抗菌药物的研发逐渐成为趋势，包括噬菌体、噬菌体衍生酶、单克隆抗体、免疫调节剂等，为未来抗感染治疗提供了更多可能性。

 

在新型疗法的探索方面，Ⅲ期、优效、DISRUPT研究评估了Exebacase（一种噬菌体衍生酶）联合标准抗菌药物治疗金黄色葡萄球菌BSI和右心感染性心内膜炎（IE）的效果^[7]。尽管Ⅱ期研究显示出良好的前景，在预先设定的MRSA亚组中获得了显著更高的临床反应率（Exebacase+抗菌药物组 vs. 单独抗菌药物组：74.1% vs. 31.3%；P=0.01）。但Ⅲ期试验未能达到预期的优效性结果，Exebacase+标准抗菌治疗组和单独抗菌治疗组MRSA患者的14天临床反应率分别为50.0%（32/64）和60.6%（20/33）（P=0.392）。研究者分析主要原因是样本量不足、基线特征不平衡（如联合组患者基线时迁徙性感染灶更多，67.2% vs. 48.5%）、单独抗菌药物组的临床反应率高于预期（60.6% vs. 40%）以及优效性研究设计。

 

△DISRUPT研究患者第14、30和60天的临床结局（mITT分析）^[7]

 

此外，在临床治疗策略方面，多项研究聚焦于抗菌药物的优化使用。针对低风险金黄色葡萄球菌BSI患者的早期口服转换治疗研究（SABATO）显示^[8]，患者在静脉治疗5～7天后转换为口服治疗与继续静脉治疗的效果相当，金黄色葡萄球菌BSI相关并发症发生率分别为13%（14/108）和12%（13/105）（差异：0.7%，95%CI：–7.8～9.1，P=0.013），达到非劣效性标准。这一发现为缩短住院时间、减少静脉用药相关并发症提供了依据，同时也为医疗资源的合理利用提供了新的思路。

 

△SABATO研究意向治疗和临床可评估人群的主要结局^[8]

 

在抗菌药物疗程方面，一项多中心、开放标签、随机、对照、非劣效性试验比较了7天与14天抗菌治疗的效果^[9]。结果显示，7天疗程与14天疗程在主要结局90天全因死亡率方面无显著差异，分别为14.5%和16.1%。这一结果对于优化临床治疗策略、减少不必要的抗菌药物暴露具有重要意义。

 

△主要和次要结局^[9]

 

对于BSI的降阶梯治疗，2024年的一项重要研究是SIMPLIFY研究^[10]，该研究聚焦于从广谱抗假单胞菌β-内酰胺类药物降阶梯至窄谱抗菌药物。对于侵袭性感染的初始治疗，临床通常采用广谱抗假单胞菌β-内酰胺类药物，但这种策略可能导致抗菌药物的选择性压力增加，进而促进耐药性的发展。因此，研究者们探索了在明确病原体为肠杆菌后，从广谱抗假单胞菌药物降阶梯至窄谱抗菌药物的可行性。SIMPLIFY研究是一项开放标签、多中心、随机对照试验，旨在评估降阶梯治疗是否不劣于继续使用广谱抗假单胞菌药物。研究结果显示，在治疗结束后的3～5天内，降阶梯组和对照组的临床治愈率分别为90%和89%，差异为1.6%（95%CI：-5.0%～8.2%），达到了非劣效性标准。这一结果表明，在肠杆菌血流感染的治疗中，降阶梯策略是安全且有效的，能够在减少抗菌药物选择性压力的同时，保持良好的临床疗效。该研究为优化临床治疗方案提供了重要依据，提示在明确病原体后，应根据药敏结果及时调整抗菌药物，以减少不必要的广谱抗菌药物使用。

 

△SIMPLIFY研究主要和次要终点分析^[10]

 

在β-内酰胺类药物的输注方式上，多项研究探讨了延长输注与间歇输注的效果。一项回顾性队列研究发现^[11]，延长输注相较于间歇输注β-内酰胺类药物能够显著降低患者的90天死亡率（22% vs. 28%；aOR 0.71，P=0.03）和复发感染率（9.9% vs. 10.5%；aOR 0.96，P=0.86），尽管治疗相关不良事件有所增加（9% vs. 3%），但耐药性发生率并未显著上升（2.9% vs. 7.2%，P=0.35）。另一项系统综述同样证实^[12]，延长输注与较低的90天全因死亡率和更高的临床治愈率相关。

 

△主要结局、主要结局亚组分析和次要结局^[12]

 

然而，一项国际、多中心、Ⅲ期随机临床试验（BLING）比较了连续输注（n=3 498）与间歇输注（n=3 533）的效果^[13]，结果显示两组的90天死亡率无显著差异（24.9% vs. 26.8%；OR 0.91，95%CI：0.81～1.01，P=0.08）），但连续输注组的临床治愈率显著更高（55.7% vs. 50.0%；OR 1.26，95%CI：1.15～1.38，P＜0.001）。

 

△BLING研究两组患者结局对比^[13]

 

β-内酰胺类药物是时间依赖性抗菌药物，其临床疗效与药物浓度维持在MIC以上的时间密切相关。然而，关于其最佳输注方式和疗程的讨论一直是临床实践中的热点问题。法国药理学与治疗学学会指南——《重症患者使用β-内酰胺类抗菌药物的最佳治疗方法》曾建议，在100%的给药间隔内，将游离血浆中的β-内酰胺类药物浓度设定在致病菌MIC的4到8倍之间（100%fT≥4-8×MIC），以最大限度地提高重症患者的细菌学和临床反应^[14]。然而，实现这一目标可能需要大幅增加给药剂量，这不仅会增加患者的药物暴露和潜在毒性，还可能导致治疗成本的大幅上升。此外，现有的β-内酰胺类药物剂量方案很难在常规临床实践中达到这一目标。此类药物的使用还应根据患者的具体情况（如感染类型、病原菌敏感性、肾功能等）进行个体化调整，而不是盲目追求过高的浓度目标。

 

04

总结

 

总体而言，2024年在BSI的诊断和治疗方面取得了诸多进展。从快速诊断技术的突破到抗菌药物研发的新趋势，再到临床治疗策略的优化，这些研究为改善BSI患者的预后提供了新的思路和方法。然而，我们也应看到，BSI的防控仍面临诸多挑战，如耐药菌的流行、诊断技术的临床转化以及治疗方案的个体化优化等。未来，我们需要进一步加强多学科合作，推动基础研究与临床应用的紧密结合，以更好地应对BSI这一全球性健康问题。

 

参考文献

[1] 应超群,陈云波,嵇金如,等.2022年全国血流感染细菌耐药监测报告：革兰阳性菌[J].中华临床感染病杂志,2024,17(2):99-112.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2024.02.003.

[2] 刘志盈,陈云波,嵇金如,等.2022年全国血流感染细菌耐药监测报告：革兰阴性菌[J].中华临床感染病杂志,2024,17(1):42-57.DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-2397.2024.01.005.

[3] Kaur J, Singh H, Sethi T. Emerging trends in antimicrobial resistance in bloodstream infections: multicentric longitudinal study in India (2017-2022). Lancet Reg Health Southeast Asia. 2024;26:100412. Published 2024 May 9. doi:10.1016/j.lansea.2024.100412

[4] Allel K, Peters A, Haghparast-Bidgoli H, et al. Excess burden of antibiotic-resistant bloodstream infections: evidence from a multicentre retrospective cohort study in Chile, 2018-2022. Lancet Reg Health Am. 2024;40:100943. Published 2024 Nov 12. doi:10.1016/j.lana.2024.100943

[5] Kim TH, Kang J, Jang H, et al. Blood culture-free ultra-rapid antimicrobial susceptibility testing. Nature. 2024;632(8026):893-902. doi:10.1038/s41586-024-07725-1

[6] 2023 Antibacterial agents in clinical and preclinical development: an overview and analysis. Geneva: World Health Organization; 2024. Licence: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[7] Fowler VG Jr, Das AF, Lipka-Diamond J, et al. Exebacase in Addition to Standard-of-Care Antibiotics for Staphylococcus aureus Bloodstream Infections and Right-Sided Infective Endocarditis: A Phase 3, Superiority-Design, Placebo-Controlled, Randomized Clinical Trial (DISRUPT). Clin Infect Dis. 2024;78(6):1473-1481. doi:10.1093/cid/ciae043

[8] Kaasch AJ, López-Cortés LE, Rodríguez-Baño J, et al. Efficacy and safety of an early oral switch in low-risk Staphylococcus aureus bloodstream infection (SABATO): an international, open-label, parallel-group, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2024;24(5):523-534. doi:10.1016/S1473-3099(23)00756-9

[9] BALANCE Investigators, for the Canadian Critical Care Trials Group, the Association of Medical Microbiology and Infectious Disease Canada Clinical Research Network, the Australian and New Zealand Intensive Care Society Clinical Trials Group, and the Australasian Society for Infectious Diseases Clinical Research Network, Daneman N, Rishu A, et al. Antibiotic Treatment for 7 versus 14 Days in Patients with Bloodstream Infections. N Engl J Med. Published online November 20, 2024. doi:10.1056/NEJMoa2404991

[10] López-Cortés LE, Delgado-Valverde M, Moreno-Mellado E, et al. Efficacy and safety of a structured de-escalation from antipseudomonal β-lactams in bloodstream infections due to Enterobacterales (SIMPLIFY): an open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Infect Dis. 2024;24(4):375-385. doi:10.1016/S1473-3099(23)00686-2

[11] Karaba SM, Cosgrove SE, Lee JH, et al. Extended-Infusion β-Lactam Therapy, Mortality, and Subsequent Antibiotic Resistance Among Hospitalized Adults With Gram-Negative Bloodstream Infections. JAMA Netw Open. 2024;7(7):e2418234. Published 2024 Jul 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2024.18234

[12] Abdul-Aziz MH, Hammond NE, Brett SJ, et al. Prolonged vs Intermittent Infusions of β-Lactam Antibiotics in Adults With Sepsis or Septic Shock: A Systematic Review and Meta-Analysis. JAMA. 2024;332(8):638-648. doi:10.1001/jama.2024.9803

[13] Dulhunty JM, Brett SJ, De Waele JJ, et al. Continuous vs Intermittent β-Lactam Antibiotic Infusions in Critically Ill Patients With Sepsis: The BLING III Randomized Clinical Trial. JAMA. 2024;332(8):629-637. doi:10.1001/jama.2024.9779

[14] Guilhaumou R, Benaboud S, Bennis Y, et al. Optimization of the treatment with beta-lactam antibiotics in critically ill patients-guidelines from the French Society of Pharmacology and Therapeutics (Société Française de Pharmacologie et Thérapeutique-SFPT) and the French Society of Anaesthesia and Intensive Care Medicine (Société Française d'Anesthésie et Réanimation-SFAR). Crit Care. 2019;23(1):104. Published 2019 Mar 29. doi:10.1186/s13054-019-2378-9

 

来源：《感染医线》

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