编者按：秋冬季是呼吸道传染病的高发季，最近，支原体肺炎在我国一些地区儿童青少年中的流行引起了广泛关注。然而，支原体肺炎并不是儿童的“专利”，部分成人也是易感人群。呼吸危重症、血液病患者免疫力低下，化疗后骨髓抑制期抗感染能力几乎为零，发生肺炎的患者往往存在混合感染，检测困难，而且支原体感染高发，65岁以上和以下的肺炎患者中检出率分别为24.4%和45.7%，且包括阿奇霉素在内的大环内酯类高耐药（>90%)，而氟喹诺酮类抗生素对常见的院内感染革兰阴性菌耐药率高，因此，支原体感染的治疗非常棘手，延误诊疗或初始治疗失败往往导致严重后果。本刊邀请介绍北京航天中心医院血液科危薇医生介绍一例急性髓系白血病（AML）的患者，在因异体基因干细胞移植复发接受再次化疗后，发生支原体感染导致高烧不退，使用阿奇霉素联合碳青霉烯类抗生素3天无效，通过新型抗菌药物依拉环素治疗，次日体温即得到控制，从而顺利进入下一步治疗计划。并邀请首都医科大学附属北京同仁医院血液科王亮教授、北京航天中心医院血液科张书芹教授和中日友好医院药学部陈玥教授进行病例点评。

 

病例介绍

 

危薇 医生

北京航天中心医院血液科

 

患者：男，29岁。

 

现病史：2022年8月出现下肢出血点伴牙龈肿胀及出血，临床表现为双足背、脚踝紫癫，牙龈肿胀，右足六趾。

 

辅助检查：血常规：白细胞（WBC） 39.7×10⁹/L，血红蛋白（HGB ）107g/L，血小板（PLT ）46×10⁹/L；生化：乳酸脱氢酶（LDH）654U/L，外周血涂片：原始细胞89%；骨髓涂片：原始细胞63.5%，早幼粒细胞比例偏高，POX-32/+16，++2/50，NSE-50/50 NaF-50/50%。骨髓免疫分型：异常髓系表型，幼稚细胞占59.43%，表达CD117、CD33、CD38、CD123、HLA-DR、CD13、CD11c、CD45、CD71，部分细胞表达CD15、CD36，为异常幼稚髓细胞。CD117+幼稚细胞中BCL-2阳性细胞占99.80%；粒细胞中BCL-2阳性细胞占91.22%。染色体核型：47，XY，+8[8]。融合基因 RT-PCR(-)；基因突变：FLT3-ITD ins64bp（AR0.84）。

 

▌入院诊断：

 

诊断为急性髓系白血病。

 

▌入院后诊治：

 

入院后首先进行3次化疗（表1），随后计划进行异基因造血干细胞移植。移植前评估：血常规：WBC 0.17×10⁹/L，HGB 72g/L；PLT 29×10⁹/L；骨穿：增生5级，微小残留病灶（MRD）3.19%；PET-CT未见髓外病灶。于2023年4月4日进行移植。移植后+11天：血小板植入；+16天：白细胞植入；+20天：骨髓MRD：0；染色体：46，XY[20]；Wilms Tumor 1基因（WT-1）：0.22 (参考值<0.6%），FLT3-ITD阴性，100%供者成分；+34天：CMV激活，期间血象下降明显，予更昔洛韦抗病毒治疗10天后转阴，并加海曲泊帕升板治疗后血象恢复；+84天：骨穿 MRD为0，WT-1：1.06%，FLT3-ITD基因突变阴性，100%供者成分。考虑分子学复发趋势。随后口服吉瑞替尼3周。移植后+106天，血常规：WBC 4.94×10⁹/L，HGB 128g/L，PLT 127×10⁹/L；骨穿形态及流式未见异常；FLT3-ITD基因突变阴性；WT-1：1.28%，100%供者成分。确认移植后复发，随后予以化疗（表2）。

 

表1. 首轮化疗的时间和方案

 

表2. 复发后化疗时间和方案

 

2023年10月10日，患者高热，体温39℃，表现为咽痛、咽充血、大便略稀，余阴性。血常规：WBC 0.26×10⁹/L，NE 0.06×10⁹/L，HGB 69g/L，PLT 17×10⁹/L；CRP 64-84mg（0-10）mg/L，PCT 0.1-0.2（0-0.5）ng/ml；G、GM试验阴性。咽拭子六项呼吸道病原体核酸：腺病毒阳性，新冠核酸阴性，支原体IgM阳性，胸部CT无新发病灶。既往喹诺酮类抗生素过敏，加用泰能（亚胺培南-西司他丁）联合阿奇霉素治疗，干扰素、利巴韦林联合抗病毒治疗3天，但体温未下降，阿奇霉素无效。上述治疗后，患者仍有高热伴血液下降，血培养阴性。后予依拉环素单药治疗，次日退烧，体温控制3天后后予以依拉环素联合头孢唑肟。患者外周血白细胞倍增快，0.87→3.68→6.55→14.74×10⁹/L；外周血白分倍增，40%→ 74%→ 93%。2023年10月20日开始予HAA方案化疗，下一步拟行二次异基因造血干细胞移植。

 

病例小结

 

患者青年男性，根据现病史、临床表现、辅助检查结果诊断为急性髓系白血病（AML）。AML是一种骨髓造血系统恶性肿瘤，特征为骨髓中原始细胞异常增生，影响正常血细胞的生成，导致贫血、出血、感染等症状。主要治疗方法包括化疗、骨髓移植和抗感染等支持治疗。患者在移植后复发再次化疗之后出现高热，病原学检测仅有支原体IgM阳性，细菌和真菌培养均为阴性。初始经验性治疗中，阿奇霉素无效、喹诺酮类过敏、碳青霉烯类治疗3天无效，采用依拉环素后迅速退烧，顺利进入后续治疗步骤。

 

依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，本病例中的支原体肺炎经依拉环素抗感染治疗后症状解除，验证了此类新型药物针对多重耐药支原体感染的强效作用和良好安全性。

 

病例点评

 

王亮 教授

首都医科大学附属

北京同仁医院血液科

 

张书芹 教授

北京航天中心医院血液科

 

成人支原体肺炎发病率高，混合感染中多见。肺炎支原体是社区获得性肺炎（CAP）中最常见的病原体。我国仅有2项全国性成人CAP调查中，支原体肺炎的比例分别为20.7%和38.9%；肺炎支原体在混合感染中多见，重症肺炎中混合感染的比例比轻中症患者高。支原体肺炎在老年（≥65岁）和年轻肺炎患者中检出率高，分别为24.4%和45.7%（图1）。

 

图1.年龄与感染病原体之间的关系

 

然而，支原体肺炎诊断困难，容易延误诊疗。由于肺炎支原体没有细胞壁，常规革兰染色无法检出；加之对培养环境要求高，生长缓慢，需多次传代，周期长。血清学抗体IgM在感染4-5天后出现，且敏感性低，在发病后6 d内，多数肺炎支原体IgM试剂盒的阳性率均<10%，阳性率最高者也不到30%。死亡支原体核酸残留时间长，不能判断是否新近感染。此外，支原体感染症状和影像学表现无特异性，且复杂多样。鉴于上述种种困难，正如解放军总医院呼吸与危重症医学科佘丹阳教授所言^[1]：“国内绝大多数医院尚不能实现支原体肺炎的早期确诊，对于临床和影像表现比较经典的病例尚可依据经验早期识别，而对临床和影像表现不典型的病例或混合感染的病例，则很容易出现诊断延误，导致严重后果，严重者甚至导致呼吸衰竭，危及生命。因此需要警惕细菌感染掩盖肺炎支原体感染的可能。”

 

对于呼吸危重症与血液科患者，多重耐药菌所致肺部感染给临床带来严峻挑战，而容易漏诊的非典型病原体（包括支原体、衣原体等）所致肺炎及肺部混合感染，加剧了初始治疗失败风险。碳青霉烯类抗生素以及用于治疗多重耐药菌的头孢他啶-阿维巴坦、多黏菌素等，并不能覆盖支原体感染。北京朝阳医院和北京潞河医院报道的一组合并急性呼吸窘迫综合征（ARDS）的支原体肺炎病例中，10例均存在初始治疗未能有效覆盖肺炎支原体的问题，其中5例初始治疗采用了β-内酰胺类抗生素单药治疗，5例采用了β-内酰胺类抗生素+大环内酯类药物的联合治疗方案^[1]。联合大环内酯类药物仍不能覆盖支原体，主要原因为东亚地区是全球肺炎支原体大环内酯类耐药的重灾区，我国大陆地区肺炎支原体对包括阿奇霉素、红霉素在内的大环内酯类药物的耐药率已达90%（图2），而且普遍为高水平耐药^[2-3]。2016版中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南，也已推荐新型四环素类和喹诺酮类药物为首选治疗方案（图3）。

 

图2. 包括阿奇霉素在内的大环内酯类药物的耐药比例

 

图3. 2016版中国成人获得性肺炎诊断和治疗指南

推荐新型四环素类和喹诺酮类药物为首选治疗方案

 

然而，这两类药物仍不能满足临床需求。细菌耐药监测^[4]显示，以左氧氟沙星为代表的喹诺酮类对临床前5位分离菌耐药率较高（图4）。

 

图4. CHINET 2023上半年数据（www.chinets.com）

 

而新型四环素类药物抗菌谱和抗菌活性差异大（图5）。多西环素、米诺环素、奥马环素对临床常见耐药菌活性低，且前两者在我国仅有口服剂型；奥马环素不能有效覆盖肺部主要耐药病原；替加环素肺部组织浓度不能满足耐药感染需要，常增加剂量[5-9]，剂量增加及疗程延长与药物性肝损伤、凝血功能异常密切相关^[10-11]，且增加死亡风险^[12]。

 

图5. 临床常用强效抗生素的抗菌谱比较

 

依拉环素作为全球首个氟环素类抗菌药，其药物结构与第三代半合成四环素相比有显著区别，尤其是引入氟原子修饰后带来了药物性能的全面提升。依拉环素的抗菌谱广（图5），对大环内酯类、四环素类和/或氟喹诺酮类耐药的非典型病原（包括肺炎支原体）仍具有良好的体外抗菌活性。一项体外药敏试验^[13]比较了依拉环素与其他4种抗菌药物对44株肺炎支原体、10株生殖道支原体、40株人型支原体、20株微小脲原体和20株解脲支原体的体外抗活性，结果显示，除对1株生殖道支原体外(MIC  2μg/mL)，依拉环素对其他所有受试菌株的MIC值均≤0.25 μg/mL，依拉环素对所有受试菌株的效价均优于四环素、阿奇霉素、莫西沙星和克林霉素，包括37株对大环内酯类、四环素类和/或氟喹诺酮类耐药菌株（图6）。

 

图6. 依拉环素对支原体的活性

 

依拉环素肺部组织浓度高，肺泡上皮衬液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AM）中的浓度，比血浆浓度高6倍和50多倍^[14]（图7）；此外，AUC/MIC是预测依拉环素疗效的最佳PK/PD参数^[15]，而依拉环素对包含耐药菌在内的AUC/MIC优于替加环素（图8）。

 

图7. 依拉环素肺部组织浓度高

 

图8. 依拉环素与替加环素的药动学比较

 

综上，支原体肺炎发病率高，混合感染多，诊断困难，漏诊误诊及延迟治疗多，往往导致严重后果，增加临床负担。支原体对阿奇霉素耐药率高，指南推荐新型四环素类和喹诺酮类为首选，但米诺环素、多西环素仅有口服剂型，奥马环素不能有效覆盖肺部主要耐药病原；替加环素肺部AUC不能满足耐药感染需要，增加剂量后，不良反应多，且增加全因死亡率。依拉环素对包括支原体、衣原体在内的非典型病原体高度敏感，肺部浓度高，满足肺部感染治疗需求，因此，经验性治疗多重耐药菌肺部感染时，选择依拉环素可避免非典型病原体的延迟治疗，能给临床带来额外获益。

 

结合本病例的诊疗情况，我们可以获得以下启示：呼吸重症与血液病等患者支原体肺炎感染率高，诊断困难，特别是ICU中有混合感染或高风险的重症肺炎患者，延迟诊疗或初始治疗失败的后果不堪设想。依拉环素抗菌谱广，能覆盖革兰阴性菌、革兰阳性菌和包括支原体、衣原体在内的非典型病原体，且抗菌活性强，对包括阿奇霉素在内的大环内酯类耐药菌依然敏感，可避免延迟治疗，是这部分人群经验性治疗的首选。

 

药学专家点评

 

陈玥 教授

中日友好医院  药学部

 

我们从支原体的流行病学和目前常用药物两方面来进一步分析。首先，今年支原体肺炎的流行趋势比较明显，部分是因为近3年来采取疫情防控措施，广大人群未经历过每年的自然感染，因此累积了很多易感人群，从今年夏秋季开始引起了大范围的流行。支原体感染一般以社区获得性为主，但由于肺炎支原体具有一定的潜伏期，一般为1-3周，意味着患者入院前就可能已经感染了支原体、在院内发病，或也可能在院内被其他患者传染了支原体。而医生往往对于院内感染发生支原体这种非典型病原体所致肺炎的心理预期不足，初始经验性治疗时选择一般院内获得性感染常用药物如β-内酰胺类，导致支原体的覆盖不足。因此，在流行季节，对于院内发生的感染，临床医生也需要警惕病原体可能为支原体的情况。

 

其次，能够覆盖支原体的三大类药物中，大环内酯类药物在我国的耐药率几乎为100%，所以目前指南已不再推荐用于成人支原体感染一线治疗。氟喹诺酮类虽然对非典型病原体有较好的覆盖，但由于对院内感染的常见病原体革兰阴性菌耐药率较高，一般不会作为院内感染的优先选择。此外，氟喹诺酮类对于老年、肝肾功能异常、心功能异常的院内脆弱人群的不良反应问题，也需要我们关注。四环素类的多西环素和米诺环素对于院内感染常见病原体的活性较弱，且米诺环素只有口服剂型，不适合危重症患者和胃肠道功能不全的患者。既往，由于药物选择有限，血液科往往倾向于选择静脉制剂替加环素，但替加环素对于院内感染的疗效较差，往往需要加大剂量才能对耐药菌起效，此时安全性就成为了突出的问题。特别是替加环素对于凝血功能有影响。由于部分血液科的患者基础疾病容易导致凝血功能异常，因此对于替加环素的使用应更加谨慎。此外，不仅在血液科，在流行期间，院内各个科室的支原体肺炎发病率都有可能提高，特别是非感染相关科室可能关注力度不足，使用普通院内感染治疗思路，未能很好的覆盖支原体感染，导致患者迁延不愈。而在ICU中，针对有混合感染高风险的重症肺炎患者，依拉环素作为全球首个氟环素类抗菌药，既能覆盖耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌和鲍曼不动杆菌在内的多重耐药菌，也能覆盖支原体、衣原体、军团菌在内的非典型病原体，且目前临床数据安全性表现良好，可以作为临床经验性治疗的优选方案。

 

参考文献

 

1. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(1):8-10. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200803-00870

 

2. J Gen Fam Med. 2017;18:118–125

 

3. Bosn J Basic Med Sci. 2019;19(3):288-296.

 

4. www.chinets.com

 

5. Zha L, Pan L, Guo J, French N, Villanueva EV, Tefsen B. Effectiveness and Safety of High Dose Tigecycline for the Treatment of Severe Infections: A Systematic Review and Meta-Analysis. Adv Ther. 2020;37(3):1049-1064. doi:10.1007/s12325-020-01235-y

 

6. Tasina E, Haidich AB, Kokkali S, Arvanitidou M. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2011;11(11):834-844. doi:10.1016/S1473-3099(11)70177-3

 

7. Shen F, Han Q, Xie D, Fang M, Zeng H, Deng Y. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of severe infectious diseases: an updated meta-analysis of RCTs. Int J Infect Dis. 2015;39:25-33. doi:10.1016/j.ijid.2015.08.009

 

8. Prasad P, Sun J, Danner RL, Natanson C. Excess deaths associated with tigecycline after approval based on noninferiority trials. Clin Infect Dis. 2012;54(12):1699-1709. doi:10.1093/cid/cis270

 

9. Burkhardt O, Rauch K, Kaever V, Hadem J, Kielstein JT, Welte T. Tigecycline possibly underdosed for the treatment of pneumonia: a pharmacokinetic viewpoint. Int J Antimicrob Agents. 2009;34(1):101-102. doi:10.1016/j.ijantimicag.2009.01.015

 

10. Shi X, Zuo C, Yu L, et al. Real-World Data of Tigecycline-Associated Drug-Induced Liver Injury Among Patients in China: A 3-year Retrospective Study as Assessed by the Updated RUCAM. Front Pharmacol. 2021;12:761167. Published 2021 Nov 2. doi:10.3389/fphar.2021.761167

 

11. Cui N, Cai H, Li Z, Lu Y, Wang G, Lu A. Tigecycline-induced coagulopathy: a literature review. Int J Clin Pharm. 2019;41(6):1408-1413. doi:10.1007/s11096-019-00912-5

 

12. [15]McGovern PC, Wible M, El-Tahtawy A, Biswas P, Meyer RD. All-cause mortality imbalance in the tigecycline phase 3 and 4 clinical trials. Int J Antimicrob Agents. 2013;41(5):463-467. doi:10.1016/j.ijantimicag.2013.01.020

 

13. Waites KB, Crabb DM, Xiao L, Duffy LB, Leal SM Jr. In Vitro Activities of Eravacycline and Other Antimicrobial Agents against Human Mycoplasmas and Ureaplasmas. Antimicrob Agents Chemother. 2020 Jul 22;64(8):e00698-20. doi: 10.1128/AAC.00698-20. PMID: 32513794; PMCID: PMC7526834.

 

14. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2113-8.

 

15. Bhavnani SM,et al. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PK-PD) and Dose Selection Analyses for Eravacycline Using Phase 2 Data from Patients with Community-Acquired Complicated Intra-Abdominal Infections (cIAI).  

 

 

王亮 教授

 

首都医科大学附属北京同仁医院血液科主任

 

主任医师，教授，博士生导师

 

中国人体健康科技促进会细胞免疫治疗专委会主任委员

 

中国抗癌协会中西整合淋巴瘤专委会常务委员

 

中国医药教育协会骨髓瘤专业委员会常务委员

 

北京癌症防治学会淋巴瘤免疫治疗专业委员会常务委员

 

Cancer Medicine杂志副主编

 

European Journal of Haematology中国区总编辑

 

擅长淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤的诊治

 

主持国家自然科学基金4项，发表SCI 50余篇

 

 

张书芹 教授

 

北京航天中心医院血液科

 

副主任医师

 

北京围手术期医学研究会血液专业委员会委员  

 

专业领域：从事造血干细胞移植工作十余年，擅长对复发难治性白血病，老年白血病，慢性髓系白血病的治疗；尤其在造血干细胞移植后移植物抗宿主病、感染、复发等多种移植后合并症的诊断和处理积累了丰富的临床经验。

 

 

陈玥 教授

 

中日友好医院药学部

 

抗微生物药物管理组秘书

 

具有中华医学会重症医学专科资质

 

北京药学会2020年优秀药师

 

中国初级卫生保健基金会药学专业委员会委员

 

中国医药教育协会临床合理用药专业委员会青年委员

 

北京慢性病防治与健康教育研究会药学专业委员会委员

 

北京药理学会神经精神药理专业委员会青年委员

 

《药物评价研究》、《药物治疗网》、《抗感染药学》青年编委

 

研究方向：抗感染药学、重症药学、呼吸重症、神经重症、抗微生物药物管理、外科药学。

 

 

危薇 医生

 

血液病学硕士

 

航天中心医院血液科医师

 

毕业于安徽医科大学-北京空军特色医学中心

 

主要从事复发难治白血病、淋巴瘤等血液病的化疗和造血干细胞移植等工作

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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