编者按：脓毒症和脓毒性休克是急危重症医学面临的重要临床问题，据相关研究估计全球每年有4700万到5000万脓毒症患者，其中至少1100万人死亡。感染是引发脓毒症的源头，而近年来日益凸显的微生物耐药问题为临床脓毒症的治疗提出了更高的要求。超广谱β-内酰胺酶（ESBL）是细菌产生耐药性的主要机制之一，可使大部分青霉素、头孢菌素和氨曲南失活。产ESBL肠杆菌目细菌（ESBL-E）通常对碳青霉烯类药物敏感，ESBL也不会导致非β-内酰胺类药物失活，但携带ESBL基因的细菌通常会携带其他耐药基因或突变基因，从而导致其对多种抗菌药物耐药。本期“优案医评”栏目特邀同济大学附属第十人民医院王胜教授、郑州大学附属郑州中心医院高延秋教授对一例产ESBL大肠埃希菌（ESBL-EC）感染致脓毒性休克患者的诊治进行点评。

 

病例介绍

 

患者：俞XX，男，60岁

 

主诉：发热1天

 

现病史：患者1天前在无明显诱因下出现发热，最高达39.9℃，伴畏寒寒战，乏力纳差，无胸闷气急等不适，自行口服“退热药”（具体不详），后患者体温持续波动于39～40℃，仍感乏力纳差，无畏寒寒战、胸闷气急，为进一步诊治就诊于我院。2023-09-14门诊CT（胸部平扫+全腹部）显示：左膈面升高伴左肺下叶局部盘状不张、炎性纤维灶，左肾上极低密度灶伴周围渗出，建议进一步检查，左肾周筋膜增厚，附见两侧胸膜增厚（图1）。拟“发热待查”收治入科。患者自发病以来，神清、精神可、胃纳差、二便无殊、近期体重变化不详。

 

既往史：发现高血压10余年，最高150/- mmHg，口服降压药控制血压，具体药物不详，自诉血压控制可。患者既往有头孢过敏史。

 

体格检查：T：39.2℃，P：100次/分，R：22次/分，BP：95/65 mmHg，神清，精神略弱，无嗜睡、谵妄。双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。腹软，无压痛、反跳痛、肌紧张。左肾区叩痛（±）。

 

辅助检查（2023-09-15）：

 

血常规：白细胞计数（WBC）24.9×10⁹/L，中性粒细胞百分比95.5%，C-反应蛋白（CRP）142.3 mg/L。

 

血生化：白蛋白（ALB）33.6 g/L，γ-谷氨酰基转移酶（GGT）168 U/L，肌酐（Cre）178 μmol/L，肾小球滤过率（GFR）34.94 ml/min。

 

降钙素原（PCT）：＞100.00 ng/ml。

 

细胞因子：白介素-2（IL-2）9.79 pg/ml，IL-6 536.83 pg/ml，IL-10 52.15 pg/ml。

 

▌初步诊断：

 

1. 肾脓肿？

 

2. 脓毒症（qSOFA 3分） 脓毒性休克？

 

3. 肾功能不全

 

4. 肝功能不全

 

5. 高血压2级

 

图1. 门诊CT（胸部平扫+全腹部）检查

 

诊治过程

 

▌初始经验性抗感染治疗

 

患者入院后的初始经验性抗感染治疗方案：美罗培南（0.5 g，q8h）+利奈唑胺（600 mg，q12h）+米卡芬净（100 mg，qd）。

 

2023-09-16 CT（全腹平扫+增强）显示：1. 左肾上极囊肿伴感染考虑，建议短期复查；2. 脂肪肝，多发肝囊肿，两肾囊肿；3. 胆囊腺肌症考虑；4. 胰尾部囊性灶，建议复查；5. 前列腺增生、钙化。

 

经过初步抗感染治疗，患者CRP由142.3 mg/L（入院时）下降至89.1 mg/L（2023-09-18），体温逐渐得到控制。但2023-09-18 14:00患者再次出现发热。血培养结果显示产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌（ESBL-EC）阳性，该菌株对初始经验性治疗中采用的美罗培南敏感（MIC≤0.13），但考虑患者再次出现高热，需调整抗感染治疗方案。

 

图2. 血培养结果

 

▌抗菌药物选择思考

 

ESBL能够水解大部分青霉素、头孢菌素和氨曲南，导致细菌对这些抗菌药物产生耐药性。任何革兰阴性（G-）菌都可能含有ESBL基因，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和奇异变形杆菌最常见。产ESBL肠杆菌目细菌（ESBL-E）通常对碳青霉烯类药物敏感，本例患者药敏结果显示美罗培南敏感，未检出碳青霉烯耐药类型，因此考虑可继续使用美罗培南。

 

美国感染病学会（IDSA）耐药革兰阴性菌感染治疗指南（2023）将复方磺胺甲恶唑（TMP/SMX）、环丙沙星、左氧氟沙星作为治疗ESBL-E引起的肾盂肾炎、复杂性尿路感染（cUTI）的首选药物^[1]。即便ESBL-E对哌拉西林/他唑巴坦体外敏感，指南也仍建议使用上述首选药物，而非哌拉西林/他唑巴坦。同时，由于目前头孢西丁、头孢替坦相关临床数据有限，因此该指南不建议使用头霉素类药物治疗ESBL-E感染。此外，当出现碳青霉烯类耐药时，可优先使用头孢他啶/阿维巴坦等β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂治疗ESBL-E感染。

 

除上述药物外，四环素类药物也是临床常用的一类抗菌药物，可广泛覆盖G-菌、革兰阳性（G+）菌以及非典型病原体，包括ESBL-E等耐药菌。本例患者药敏结果显示其对替加环素等四环素类药物敏感。替加环素组织分布广，但血药浓度低，需考虑增加用药剂量，而本例患者合并肝功能不全，增加剂量可能增加药物性肝损伤（DILI）风险，因此需考虑选择抗菌活性更强、血药浓度更高的药物，在同类型药物中，依拉环素可满足这一治疗需求。研究显示，依拉环素对ESBL-EC的体外活性优于替加环素（MIC90：0.5 vs. 1 mg/L）^[2]。

 

▌目标性抗感染治疗

 

基于以上考量，将抗感染治疗方案调整为：美罗培南（0.5 g，q8h）+左氧氟沙星（0.5 g，qd）+依拉环素（50 mg，q12h）+利奈唑胺（600 mg，q12h）。

 

调整用药方案后，患者未再发热，CRP持续下降，由89.1 mg/L（2023-09-18）下降至20.5 mg/L（2023-09-21）。2023-09-21患者家属要求停用依拉环素，停用后患者CRP出现反弹，次日升至46.9 mg/L，予改回依拉环素治疗至足疗程（7天），改回后患者CRP再次下降至17.8 mg/L（2023-09-24）。2023-09-25复查增强CT，左肾上极囊肿伴感染较前（2023-09-16）好转（图3）。

 

图3. 增强CT检查（左：2023-09-16，右：2023-09-25）

 

病例小结

 

患者入院前1天出现无明显诱因发热，自行服药后未得到缓解。患者既往有高血压病史，入院时血压已低至95/65 mmHg，实验室检查示WBC、CRP、PCT、IL-6、Cre等均升高，qSOFA评分3分，考虑急性感染所致的脓毒症，有休克倾向。初始经验性抗感染方案采用美罗培南+利奈唑胺抗细菌治疗，米卡芬净抗真菌治疗。血培养提示ESBL-EC阳性，随即将方案调整为美罗培南+左氧氟沙星+依拉环素+利奈唑胺，患者炎症指标持续下降，体温恢复正常。随后在患者家属要求下停用依拉环素，停用后患者CRP立即出现反弹，改回依拉环素方案治疗至足疗程，患者感染得到有效控制并带药出院。

 

名师点评

 

王胜 教授

 

同济大学附属第十人民医院

 

脓毒症是由机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍综合征。尽早识别急性感染患者，并给予合理治疗是防治脓毒症的关键环节。临床可以根据体温、WBC、CRP、PCT、IL-6、淀粉样蛋白（SAA）、肝素结合蛋白（HBP）及局部症状、体征来判断患者是否为急性感染。本例患者出现发热，WBC、CRP（＞40 mg/L）、PCT（＞0.5 ng/ml）、IL-6均升高，CT显示左肾上极低密度灶伴周围渗出，提示急性尿路细菌感染，且进展为脓毒症。

 

在细菌感染中，正确合理选择抗菌药物的救治成功的关键一环。抗菌药物的选择以覆盖可疑病原体以及在可能感染部位浓度较高的药物为宜，同时还需要考虑患者年龄、免疫状态、过敏反应等。本例患者初始经验性抗感染方案采用了美罗培南+利奈唑胺抗感染，患者体温得到短暂控制后再次出现高热，血培养结果显示ESBL-EC阳性，需考虑联合其它对ESBL-EC有抗菌活性的药物。左氧氟沙星是治疗泌尿系统感染的拟选抗菌药物，IDSA耐药革兰阴性菌感染治疗指南（2023）也将其作为治疗ESBL-EC引起的肾盂肾炎、cUTI的首选药物，因此临床医生为该患者选择了左氧氟沙星。此外，我们可以看到依拉环素在本例患者的抗感染治疗中发挥了重要作用，在治疗过程中患者曾短暂停用依拉环素，而停药后患者的CRP立即升高，恢复用药后CRP再次得到控制。那么依拉环素是凭借哪些优势来控制感染的呢？

 

依拉环素是一种新型氟环素衍生物，在四环素核心D环上完成C-9位吡咯烷酰氨基和C7位氟原子修饰^[2]。结构的改变使得依拉环素的药物性能得到全面提升：首先，抗菌活性得到了增强，依拉环素与细菌核糖体30S亚基结合位点的亲和力是四环素的14倍，且抗菌活性不受或极少受常见四环素类外排泵（tetA，tetB，tetK）和核糖体保护蛋白（tetM）耐药基因的影响^[3]；其次，在分子中引入氟已被证实是优化药物特性的一种重要策略，相关研究发现氟原子的引入可显著改变分子构象、药物解离常数（pKa）、活性、渗透性、代谢途径和药代动力学特性^[4]。同时，依拉环素仍具备四环素类药物广谱抗菌的特点，可覆盖多种临床常见G-菌、G+菌及非典型病原体。

 

图4. 在药物分子中引入氟产生的影响

 

在本例患者的药敏试验结果中，我们可以看到哌拉西林/他唑巴坦为敏感药物，但指南并未将其列为首选药物，其原因在于：（1）当存在ESBL或其他β-内酰胺酶（如OXA-1）时，哌拉西林/他唑巴坦MIC检测可能不准确和/或可重复性差，无法确定检测菌株对该药是否敏感；（2）体外研究数据显示，随着细菌数量的增加，与美罗培南相比，哌拉西林/他唑巴坦可能对ESBL-EC不再有效；（3）细菌ESBL表达增加、存在多种ESBL或其他β-内酰胺酶可能会降低他唑巴坦的有效性；（4）有些ESBL对抑制剂具有耐药性（即不受β-内酰胺酶抑制剂的抑制）。而在G-菌感染的治疗中，依拉环素并不会受到β-内酰胺酶（ESBL、KPC、AmpC、OXA-48/23、VIM、NDM、IMP）存在或类型的影响^[5]。

 

总的来看，经过结构改造的依拉环素拥有更强的抗菌活性和更佳的药代动力学/药效学（PK/PD）特征。目前依拉环素已获批用于复杂性腹腔内感染（cIAI）的治疗，在本例ESBL-EC感染致脓毒性休克患者的治疗中，依拉环素展现了良好的抗感染作用，也为今后的临床实践提供新的选择。期待未来开展更多大样本临床研究，积累更为丰富的循证医学证据，进而拓宽适应证以满足临床的治疗需求。

 

名师点评

 

高延秋 教授

 

郑州大学附属郑州中心医院

 

脓毒症/脓毒性休克是临床常见的危重症，是导致全球重症患者死亡的重要原因之一。此外，脓毒症幸存者还存在长期预后较差的情况，健康受损、生活质量下降、无法恢复原有的社会角色等，给患者自身、家庭及社会带来了沉重的负担。改善患者预后需要我们及早确定急性感染患者，在第一时间启动抗感染治疗，并不断提高治疗水平以尽可能减少并发症的出现。

 

拯救脓毒症运动：2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南建议对脓毒性休克及强烈怀疑脓毒症的患者，应在1h内留血培养并应用广谱抗菌药物[6]。初始经验性抗感染治疗方案应采用覆盖所有可能致病菌的单药或联合治疗，本例采用美罗培南+利奈唑胺抗细菌、米卡芬净抗真菌，但是患者状况并没有好转，再次高烧，在确定致病菌后应缩小覆盖范围，应选择有针对性的抗菌药物治疗，本例停用了米卡芬净，尽管美罗培南敏感，但考虑到患者再次出现高热，联用了可覆盖ESBL-EC的依拉环素。血培养提示ESBL-EC阳性，随即将方案调整为美罗培南+依拉环素，患者炎症指标持续下降，体温恢复正常。随后在患者家属要求下停用依拉环素，停用后患者CRP立即出现反弹，改回联合依拉环素方案治疗至足疗程，患者感染得到有效控制并带药出院。

 

新型氟环素衍生物依拉环素具有良好的PK/PD特征，其在体内分布广泛、组织浓度高，蛋白结合率约为79%~90%，主要通过CYP3A4/5和FMO酶介导的氧化作用进行代谢，给药剂量的近半数经粪便、约1/3经尿液排泄，肾功能受损者无需调整剂量。脓毒症/脓毒性休克患者出现的多种生理紊乱可极大地改变抗菌药物的药动学稳定性[7]，因此需要选择代谢稳定性更强的药物，而经过结构改造的依拉环素便拥有这一应用优势，同时本例患者存在肾功能不全，而对于此类患者依拉环素的使用剂量并不用做出调整，临床限制更少。对于普遍存在肾功能不全的脓毒症/脓毒性休克患者来说，依拉环素的安全性优势明显。

 

尽管目前依拉环素仅获批用于cIAI的治疗，但国外多项真实世界研究已证实依拉环素可用于不同的感染部位、病情复杂的患者人群，且达到了高症状缓解率、高存活率、低复发率。比如一项多中心、回顾性、观察性队列研究评价了依拉环素在社区和教学医院中的应用效果，结果显示依拉环素适用于多种感染类型，包括腹腔内感染、肺炎、血流感染、骨关节感染，皮肤软组织感染、导管相关性感染等，患者临床症状改善率高达95.5%，其中86.4%的患者在依拉环素治疗后感染完全消除，且安全性良好[8]。在丰富的循证医学证据基础上，依拉环素已获得IDSA耐药革兰阴性菌感染治疗指南（2023）、ESCMID多重耐药革兰阴性菌感染治疗指南（2022）、中国耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌感染诊疗及防控指南（2023）等多个国内外权威指南/共识的推荐^[1，9-10]。

 

图5. 依拉环素在社区和教学医院的多中心应用评价

 

图6. 依拉环素得到多个国内外权威临床指南的推荐

 

体外数据、PK/PD研究展现了依拉环素在药物性能方面的优势，临床随机对照试验为临床疗效和安全性提供了有力的证据基础，丰富的真实世界临床研究则进一步反映了依拉环素将有更加丰富的临床应用场景、更加广阔的治疗潜力。

 

 

王胜 教授

 

同济大学教授，主任医师，博士生导师，重症医学科科主任

 

兼任中国医师协会重症医学医师分会委员，中国老年医学学会重症医学分会常务委员，中国医药卫生事业发展基金会重症医学专委会副主任委员，中华医学会肠内肠外营养分会重症营养学组委员，上海中医药学会危重病分会副主任委员，上海医学会危重病专业委会委员，上海医师协会重症医学医师分会委员。Journal of Emergency and Critical Care Medicine 杂志及中华重症医学杂志编委，国家自然科学基金、教育部留学归国人员基金和上海市科委课题评审专家，上海市急诊危重病专业高级职称评审专家；上海市浦江人才计划和上海卫生系统青年人才“银蛇奖”获得者，上海市优秀共产党员。擅长重症营养，重症感染的综合救治及体外心肺支持技术（ECMO），所在实验室2023年获批病原体与宿主相互作用教育部重点实验室。先后主持包括国家自然科学基金在内的各级课题近20项，发表论著70余篇，SCI收录论文40余篇。

 

 

高延秋 教授

 

郑州大学附属郑州中心医院

 

RICU主任，硕士生导师

 

疑难重症感染诊疗中心负责人

 

中华医学会结核病学会分会重症专业委员会委员

 

中国康复医学会呼吸康复专业委员会危重症学组委员

 

河南省医师协会重症医学分会委员

 

河南省呼吸与危重症学会呼吸治疗分会副主任委员

 

河南省呼吸与危重症学会重症医学分会副主任委员

 

河南省生物医学工程学会体外生命支持委员会常委

 

河南省医院协会抗菌药物合理应用管理分会常委

 

河南省中西医结合学会呼吸病学分会常委

 

河南省医院协会重症医学分会委员

 

中国医药教育协会呼吸病运动康复分会常委等

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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