摘要

 

微生物耐药是人类面临的最大健康威胁之一，也是临床实践中急需解决的问题，如何克服微生物耐药成为医学专业人员最关心的议题。近日由浙江省药学会主办的“第一届One Health 微生物耐药控制大会”对相关内容进行了深入探讨，会议期间浙江大学医学院附属第一医院的肖永红教授作了《药物创新遏制微生物耐药》的精彩报告，现整理如下。

 

微生物耐药影响巨大 上升态势不容忽视

 

2021年世界卫生组织（WHO）在其官网上发文，称微生物耐药（AMR）已成为全球健康的主要威胁，需要多方合作以控制AMR及其带来的危害。2016年英国首相顾问报告显示，预计2050年全球因AMR死亡人数达到1000万，其中亚洲和非洲占比近90%，AMR相关死亡中以下呼吸道和胸腔感染、血行感染和腹腔内感染为最多见^[1]。2019美国疾病预防控制中心（CDC）耐药威胁白皮书报告^[2]，美国每年细菌和真菌耐药病例2，868，700例，造成39，000例死亡，其中艰难梭菌病例223，900例，造成12，800例死亡。2022美国CDC的特别报告^[3]显示，2019年至2020年期间，住院患者耐药感染快速增长，碳青霉烯耐药不动杆菌增幅78%，产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌32%，耐药耳念珠菌60%，万古霉素耐药肠球菌14%，碳青霉烯耐药肠杆菌35%，多药耐药铜绿假单胞菌32%，耐药假丝酵母菌26%，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌13%。中国细菌耐药的发展趋势同样不容忽视。而与之相伴的却是抗菌素研发与上市的步伐放缓，因此重新振兴挽救生命的抗菌素生产的快速发展，探索促进药物创新繁荣发展的方法，成为目前迫在眉睫的任务。

 

政府主导多方合作 促进药物创新

 

为了促进遏制微生物耐药的研究和发展，WHO制定并持续更新的《耐药控制行动计划》中将药物研发作为其主要目标之一。《中国国家行动计划》中也明确指出，要研发1-2种新的自主研发的抗菌素和5-10种新的诊断工具和试剂。美国国会通过立法以保证抗菌素的研发，欧洲诸国如德国、英国、瑞典等也纷纷表态，加强投资以确保抗菌素研发的顺利进行。此外非政府组织和制药公司也联合起来，加入了遏制微生物耐药的研发行动，并做出了承诺：努力减少耐药发展、加大投资促新药研发、提高高质量新抗菌素的可及性。Theuretzbacher等根据产品对细菌的主要作用，将314项研究和407项临床前计划的研究目标分为八大类：直接作用药物、抗体和疫苗、噬菌体及其相关产品、调整微生物治疗、抗毒力药物、直接作用药物的增强剂、药物新用、免疫调节剂及其它（图1）^[4]。

 

图1 临床前研究中的抗菌素分类总览

 

制药企业是最有力的药物创新执行者

 

以美国某大型制药企业为例，已研发并生产了多个经典抗细菌药物，从深罐发酵使得青霉素得以大规模生产，到克服β-内酰胺酶耐药的头孢哌酮/舒巴坦和氨苄西林/舒巴坦，到对万古霉素耐药屎肠球菌和甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）有效的利奈唑胺和替加环素，以及对多重耐药菌（MDR）和泛耐药菌（XDR）有效的头孢他啶/阿维巴坦。此外还有抗真菌药物伏立康唑和艾沙康唑，抗念珠菌活性和抗丝状真菌活性明显增强，且毒副作用明显降低（图2）。

 

图2 某大型制药企业抗微生物药物发展一览

 

一个新产品从开始研发到最终能够上市，至少需要10余年时间，成功率只有1/10，000，而且耗资巨大，β-内酰胺酶抑制剂舒巴坦的研发过程是此中经典代表。研究显示，舒巴坦的抑酶作用突出，对TEM-1、TEM-2、OXA-1和OXA-2的抑制比率明显增高^[5]，与头孢哌酮协同显著增加对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌、铜绿假单胞菌和醋酸钙不动杆菌的抗菌作用^[6]，体外研究^[7,8]还显示头孢哌酮/舒巴坦的2:1配比可使头孢哌酮的抗菌活性谱最大化，且最适合胃肠外给药方式，REITBERG等的研究^[9]则显示，头孢哌酮/舒巴坦的体内药代动力学参数以及安全性数据与二药单独使用时相似。后续的临床实践也证实了2:1头孢哌酮/舒巴坦用于临床复杂或严重感染的明确疗效^[10]。

 

头孢哌酮/舒巴坦良好的疗效和安全性使得其在临床实践中广泛应用，中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识（2012）、中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识（2013）、中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识 （2022年版）、耐药革兰阴性菌诊治手册（2022年）和国家抗微生物治疗指南均推荐2:1头孢哌酮/舒巴坦用于临床复杂或严重感染，具体使用方式如图3所示。

 

图3 头孢哌酮/舒巴坦（2:1）不同情况下的应用及方案

 

某大型制药企业的拳头产品很多，除了头孢哌酮/舒巴坦外，还有对碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌和铜绿假单胞菌有效的头孢他啶/阿维巴坦，该药的上市无疑大大缓解了临床治疗压力，避免了含多粘菌素方案带来的更多毒性[16,17]。此外已广泛应用于临床的抗耐药阳性菌药物利奈唑胺对万古霉素耐药屎肠球菌和MRSA具有很好的疗效，同样大大缓解了临床治疗压力。抗真菌药物领域，在经典药物氟康唑之后推出的伏立康唑和艾沙康唑，其抗真菌谱不断扩大（图4），也成为抗真菌治疗的两大利器。

 

图4 氟康唑、伏立康唑和艾沙康唑抗菌谱

 

总之，在应对AMR的进程中，很多制药企业同某大型制药企业协力共同担负起创新药物研发的重任，为人类健康提供了重要保障，未来亦如是。正如某大型制药企业主席和执行总裁Ian C. Read所言，日益严重的抗菌素耐药问题是研发新的治疗方法的根本原因，基于市场的需求对促进研发具有积极的推动作用，同时负责任的监管对研发的健康蓬勃发展也非常重要。

 

参考文献

 

1. Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance in 2019: a systematic analysis [published correction appears in Lancet. 2022 Oct 1;400(10358):1102]. Lancet. 2022;399(10325):629-655. doi:10.1016/S0140-6736(21)02724-0

 

2. U.S. Department of Health and Human Service Centers for Disease Control and Prevention. Antibiotic Resistance Threats in the United States, 2019.    https://www.cdc.gov/DrugResistance/Biggest-Threats.html

 

3. U.S. Department of Health and Human Service Centers for Disease Control and Prevention.  COVID-19 U.S. IMPACT ON ANTIMICROBIAL RESISTANCE. https://www.cdc.gov/drugresistance/pdf/covid19-impact-report-508.pdf

 

4. Theuretzbacher U, Outterson K, Engel A, Karlén A. The global preclinical antibacterial pipeline. Nat Rev Microbiol. 2020;18(5):275-285. doi:10.1038/s41579-019-0288-0

 

5. Jones RN, Barry AL, Thornsberry C, Wilson HW. The cefoperazone-sulbactam combination. In vitro qualities including beta-lactamase stability, antimicrobial activity, and interpretive criteria for disk diffusion tests. Am J Clin Pathol. 1985;84(4):496-504. doi:10.1093/ajcp/84.4.496

 

6. Williams JD. beta-Lactamase inhibition and in vitro activity of sulbactam and sulbactam/cefoperazone. Clin Infect Dis. 1997;24(3):494-497. doi:10.1093/clinids/24.3.494

 

7. Jones RN, Barry AL, Packer RR, Gregory WW, Thornsberry C. In vitro antimicrobial spectrum, occurrence of synergy, and recommendations for dilution susceptibility testing concentrations of the cefoperazone-sulbactam combination. J Clin Microbiol. 1987;25(9):1725-1729. doi:10.1128/jcm.25.9.1725-1729.1987

 

8. 刘国成, 柯红, 刘刚, 崔洁, 王宏斌. 头孢哌酮及不同配比头孢哌酮/舒巴坦的体外抗菌活性研究[J]. 中国药业, 2007, (07): 3-4. 

 

9. Reitberg DP, Whall TJ, Chung M, Blickens D, Swarz H, Arnold J. Multiple-dose pharmacokinetics and toleration of intravenously administered cefoperazone and sulbactam when given as single agents or in combination. Antimicrob Agents Chemother. 1988;32(1):42-46. doi:10.1128/AAC.32.1.42

 

10. Huang CT, Chen CH, Chen WC, et al. Clinical effectiveness of cefoperazone-sulbactam vs. piperacillin-tazobactam for the treatment of pneumonia in elderly patients. Int J Antimicrob Agents. 2022;59(1):106491. doi:10.1016/j.ijantimicag.2021.106491

 

11. 陈佰义，何礼贤, 胡必杰, 倪语星, 邱海波, 石岩, 施毅, 王辉, 王明贵, 杨毅, 张菁, 俞云松. 中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识[J]. 中国医药科学, 2012，2 (08): 3-8.    

 

12. 周华,李光辉,卓超,杨毅,石岩,陈佰义,陈良安,何礼贤,胡必杰,黄晓军,吕晓菊,刘又宁,倪语星,邱海波,施毅,王明贵,谢灿茂,张晓辉,周建英,俞云松.中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识[J].中华医学杂志,2013，(16):1203-1213.   

 

13. 中华医学会呼吸病学分会感染学组. 中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识.中华结核和呼吸杂志，2022，45(08):739-752.   

 

14. 国家卫生计生委合理用药专家委员会组织编写. 耐药革兰阴性菌感染诊疗手册[M].北京：人民卫生出版社，2022.   

 

15. 国家卫生计生委医政医管局和国家卫生计生委合理用药专家委员会组织编写. 国家抗微生物治疗指南（第2版）[M]. 北京：人民卫生出版社，2017.

 

16. van Duin D, Lok JJ, Earley M, et al. Colistin Versus Ceftazidime-Avibactam in the Treatment of Infections Due to Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae. Clin Infect Dis. 2018;66(2):163-171. doi:10.1093/cid/cix783

 

17. Zasowski EJ, Rybak JM, Rybak MJ. The β-Lactams Strike Back: Ceftazidime-Avibactam. Pharmacotherapy. 2015;35(8):755-770. doi:10.1002/phar.1622

 

 

肖永红 教授

 

教授、主任医师、博士研究生导师

 

浙江大学医学院附属第一医院

 

传染病重症诊治全国重点实验室副主任

 

WHO/WPRO耐药控制咨询专家

 

国际化疗学会理事

 

全球华人微生物&感染协会理事

 

西太平洋临床微生物&感染协会理事

 

国家卫健委合理用药专家委员会委员

 

国家卫健委药事与药物治疗委员会委员

 

中华预防医学会感制分会副主任委员

 

中国医院协会 抗生素管理委员会副主委

 

中国医师协会感染医师分会常委

 

中华医学会感染病学分会常委

 

中华医学会细菌真菌感染分会常委

 

中国药学会抗生素专业委员会理事

 

浙江医学会感染病学分会常委

 

浙江医师协会感染医师分会会长

 

完成国家自然科学基金、973、863计划、卫生行业公益专项、国家传染病重大专项、国家重点研发计划、中国科协重大政策问题研究项目、省重点研发计划等课题；全国细菌耐药监测网创建者；BRICS联盟创始人；《国家抗微生物治疗指南》主编；国内外发表论文450余篇；SCI论文 120余篇；主编与参编专著30余本；省自然科学一等奖一项；省科技进步奖二项。

 

来源：《感染医线》

 

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