摘要：革兰阳性球菌感染，尤其是耐药革兰阳性球菌感染，在临床中非常常见，直接影响或威胁患者健康，必需予以充分重视。近日在浙江省药学会主办的“第一届One Health微生物耐药控制大会”上，天津医科大学总医院逄崇杰教授就常见革兰阳性球菌，尤其是耐药革兰阳性球菌，及其相关疾病和耐药机制以及治疗用药等内容作了精彩报告，现整理如下。

 

常见革兰阳性球菌种类和地位

 

革兰阳性球菌是临床感染常见的病原体，主要革兰阳性球菌种类如图1所示。中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，住院和门急诊患者分离菌株数占比分别为82.6%-89.7%和10.3%-17.4%，革兰阴性和阳性菌菌株数占比分别为65.7%-73.0%和27.0%-34.3%。排名前5位分离菌是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。CHINET 2022年度报告显示，50209株血液标本分离菌排名前5位的是大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌和人葡萄球菌。

 

图1 常见革兰阳性球菌种类

 

全国血流感染细菌耐药监测联盟（BRICS）自2014年起开展连续系统的血流感染细菌耐药监测，2021年全国细菌耐药监测报告显示，2014年至2021年期间，甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌（MRSA）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CR-ABA）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CR-PAE）、三代头孢菌素耐药大肠埃希菌（CTX/CRO-R-ECO）、三代头孢菌素耐药肺炎克雷伯菌（CTX/CRO-R-KPN）、万古霉素耐药屎肠球菌（VREM）、耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）和碳青霉烯类耐药大肠埃希菌（CR-ECO）等重要耐药细菌检出率呈下降趋势，而碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CR-KPN）检出率急剧上升。

 

革兰阳性球菌相关疾病和耐药机制

 

1. 葡萄球菌

 

葡萄球菌属于微球菌科，是人体正常菌群，自然中分布广泛。临床根据是否产凝固酶区分为凝固酶阳性和阴性葡萄球菌。金葡菌的毒力和致病性强于凝固酶阴性葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌的耐药性高于金葡菌。葡萄球菌还可以分为苯唑西林/头孢西丁耐药和敏感二类，前者使用糖肽类、恶唑烷酮、达托霉素治疗；后者又可再分为青霉素敏感和青霉素耐药二类，青霉素敏感者使用青霉素治疗即可，青霉素耐药者使用耐酶青霉素、1/2代头孢菌素治疗。

 

葡萄球菌可引起的相关疾病包括皮肤软组织感染（STI）、肺炎（CAP、HAP）、血流感染（BSI[含导管相关血流感染]）、感染性心内膜炎（IE）、体内人工装置感染、中枢神经系统感染、骨关节感染、感染性腹泻、尿路感染（UTI）和中毒休克综合征（TSS）。

 

葡萄球菌的耐药机制如下：（1）产青霉素酶，超过95%的菌株可产青霉素酶；（2）靶位改变导致甲氧西林耐药，同时亦对多种抗生素耐药，此种耐药源于mecA基因编码合成一种PBP2ɑ，其药敏结果判定可参照苯唑西林和头孢西丁，无论体外药敏结果，一概视为所有?内酰胺类抗生素耐药，治疗可选用药物包括糖肽类和利奈唑胺；（3）外排机制和靶位改变，对大环内酯类—林可霉素类—链阳性菌素类（MLS）耐药；（4）万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌（VISA）和万古霉素耐药金黄色葡萄球菌（VRSA）。

 

CHINET的数据显示，MRSA对抗菌药的耐药率高于甲氧西林敏感金葡菌（MSSA），但复方磺胺甲噁唑除外，无论是否耐药，葡萄球菌普遍对万古霉素、去甲万古霉素、利奈唑胺、康替唑胺、替考拉宁、替加环素和利福平高度敏感（图2）。甲氧西林耐药表皮葡萄球菌（MRSE）对抗菌药的耐药率高于甲氧西林敏感表皮葡萄球菌（MSSE），无论是否耐药，表皮葡萄球菌普遍对万古霉素、去甲万古霉素、替加环素、替考拉宁和利奈唑胺高度敏感（图3）。

 

图2 MSSA与MRSA对抗菌药的耐药率（%）

 

图3 MSSE与MRSE对抗菌药的耐药率（%）

 

2.链球菌的相关疾病和耐药机制

 

根据对红细胞的溶解能力，链球菌分为甲型溶血性链球菌，亦称草绿色链球菌，为条件致病菌；乙型溶血性链球菌，致病力强；丙型溶血性链球菌，一般不致病。根据多糖抗原结构，则可将链球菌分为A-V等20个群，对人致病的多属于A群（90%），其次为B群，其它群少见。

 

链球菌引起的相关疾病包括肺炎（肺炎球菌）、中枢神经系统感染（肺炎球菌）、感染性心内膜炎（草绿色链球菌）、败血症、皮肤软组织感染（蜂窝织炎、丹毒）、扁桃体炎、中耳炎、猩红热（A组乙型溶血性链球菌）、风湿热（A组乙型溶血性链球菌）和肾小球肾炎（A组乙型溶血性链球菌）。

 

链球菌中的主要耐药菌是耐青霉素肺炎球菌（PRSP），其耐药机制与青霉素酶无关，是由于染色体突变造成PBP的改变（PBP1a、1b、2x、2a与2b）所致。CHINET的数据显示，成人患者非脑膜炎肺炎链球菌对抗菌药的敏感性(%)和溶血性链球菌对抗菌药的耐药率（%）如图4和图5所示。

 

图4 成人患者非脑膜炎肺炎链球菌对抗菌药的敏感性(%)

 

图5 溶血性链球菌对抗菌药的耐药率（%） 

 

3. 肠球菌的相关疾病和耐药机制

 

肠球菌包括粪肠球菌、屎肠球菌、鸟肠球菌、坚韧肠球菌和鹑鸡肠球菌等。引起的相关疾病包括尿路感染（含留置导尿管，泌尿生殖系统手术或操作后）、腹腔感染（腹膜透析伴腹膜炎）、败血症、心内膜炎、脑膜炎、皮肤软组织感染和骨关节感染。

 

万古霉素耐药肠球菌（VRE）的耐药机制包括固有耐药，即耐药基因在染色体上，由VanC连接酶催化合成D-丙氨酰-D-丝氨酸，使其与万古霉素的亲和力下降，如鸡肠球菌；获得性耐药，即耐药基因在质粒上，分为VanA和VanB两种耐药表型，产生对万古霉素低亲和力的肽聚糖前体D-丙氨酰-D-乳酸盐，使万古霉素不能与之结合，无法抑制细胞壁合成，如屎肠球菌和粪肠球菌。

 

氨基苷类高水平耐药肠球菌（HLAR）的耐药机制源于细菌产生质粒介导的氨基糖苷类钝化酶APH（2”）-AAC（6”），致使青霉素或糖肽类与氨基糖苷类的协同作用消失，庆大霉素的MIC≥500mg/L，链霉素的MIC≥2000mg/L。CHINET的数据显示，屎肠球菌对抗菌药的耐药率高于粪肠球菌，但氯霉素、利奈唑胺和康替唑胺反之（图6）。

 

图6 粪肠球菌和屎肠球菌对抗菌药的耐药率（%）

 

感染的诊断思路

 

1.感染诊疗的三个部分

 

（1）判断病原体和耐药性

 

根据感染部位、医院感染还是社区感染、本地病原学构成与药敏以及患者情况，对病原体做出初步判断，此时不应忽视病毒感染和动物源性病原体感染。通常医院感染病原体耐药情况比社区感染病原体严重；阳性菌中葡萄球菌大多产酶，部分甲氧西林耐药；凝固酶阴性葡萄球菌耐药比金葡菌严重；链球菌多对青霉素敏感（红霉素、克林霉素耐药）；肠球菌中屎肠球菌耐药严重，包括青霉素和氨基糖苷类，万古霉素耐药少见；阴性菌中肠杆菌目细菌普遍产酶，大肠杆菌对喹诺酮耐药值得关注，铜绿假单胞菌对碳青霉烯类耐药有下降趋势，不动杆菌碳青霉烯耐药（CRAB）情况严重。

 

（2）判断感染部位

 

通过详细问诊和体格检查判断感染部位，优先考虑常见部位感染，避免同时诊断多个部位感染。皮肤软组织（包括手术部位感染）感染多为葡萄球菌和链球菌，感染性心内膜炎多为链球菌和葡萄球菌，导管相关血流感染多为葡萄球菌，社区获得性肺炎多为肺炎球菌和金葡菌，骨关节感染（含关节置换术后感染）多为葡萄球菌，中枢神经系统感染（含术后感染、引流装置感染）多为肺炎球菌和葡萄球菌。

 

（3）根据病原体、感染部位以及药物特点，确定药物剂量、使用方法和疗程。

 

2.革兰阳性球菌感染的诊疗

 

革兰阳性球菌感染的主要表现包括急性起病、发热、中毒症状、皮疹、关节肿痛、心脏杂音和迁徙性病灶。白细胞数多显著增高，达10-30×109/L，中性粒细胞增高为主（多超过80%），可出现核左移及细胞内中毒颗粒，而革兰阴性菌白细胞数轻度增高，但中性粒细胞比例仍增高。其他检查如降钙素原（革兰阳性球菌低于革兰阴性菌）、B超、X-ray、CT、MRI、UCG和PET-CT对诊断也有一定帮助。

 

病原学检查是确诊的重要手段，包括涂片、标本培养与药敏试验（血、尿、脑脊液、浆膜腔积液、分泌物……）、特异性抗原检测（肺炎球菌尿抗原）、其他如鲎试验（内毒素）、MALDI-TOF质谱分析和NGS。血培养是病原学检查中最重要的手段，其结果的判断非常重要，具体如图7所示。

 

图7 血培养结果判断流程

 

革兰阳性球菌感染的治疗药物

 

国家抗微生物治疗指南第3版对葡萄球菌、链球菌和肠球菌的抗菌药物选择作出了如下推荐，具体如图8和图9所示。

 

图8葡萄球菌的抗菌药物选择

 

图9 链球菌和肠球菌的抗菌药物选择

 

1.万古霉素

 

多年来万古霉素持续保持对葡萄球菌良好的抗菌活性，但对MSSA并不较?内酰胺类抗菌药更具优势。万古霉素具有三重杀菌机制，适应症广，是指南推荐的MRSA感染一线用药，一般不作为预防用药。缺点是存在组织浓度差和耳肾毒性大，应根据肾功能调整剂量，有条件时监测谷浓度。耐药不常见，主要是屎肠球菌，VRSA很少（表1）。

 

2. 利奈唑胺

 

是耐药阳性菌感染的治疗新选择，无交叉过敏或交叉耐药，肾功能不全无需调整剂量，组织浓度高，口服生物利用度100%，可以序贯治疗。与万古霉素相比，其临床疗效还存在争议，对MSSA等敏感菌的抗菌作用并无优势，上市后已有葡萄球菌和肠球菌耐药报道。不良反应主要是骨髓抑制（表1）。

 

3.达托霉素

 

无交叉过敏或交叉耐药，是治疗革兰阳性菌血流感染、感染性心内膜炎、复杂皮肤软组织感染的新选择，超适应证应用包括骨髓炎、急性人工关节相关感染、糖尿病足感染和尿路感染（VRE)。对于持续性MRSA菌血症和万古霉素治疗失败患者，如药敏试验提示达托霉素敏感，可考虑使用高剂量达托霉素（10mg/kg/d）联合其他抗菌药物如庆大霉素、利福平、利奈唑胺、SMZ+TMP或β内酰胺类抗菌药治疗（表1）。

 

表1 万古霉素、利奈唑胺和达托霉素的临床比较

 

除了上述三种常用革兰阳性球菌药物，近10年全球还上市了一些新药，包括康替唑胺、来法莫林、奥马环素、依拉环素、德拉沙星、奥利万星、特地唑胺、达巴万星和奈诺沙星。

 

总体而言，革兰阳性球菌感染的诊断要综合感染部位、临床表现、影像学、实验室检查和病原学检查结果综合判断。对来自皮肤软组织、骨关节、导管或与植入物相关的感染应注意革兰阳性球菌的可能。抗感染治疗应根据具体药敏情况选择药物，对非多重耐药细菌宜采用头孢菌素和酶抑制剂复方制剂。万古霉素、利奈唑胺、达托霉素各有特点，宜根据具体情况选择使用。

 

 

逄崇杰 教授

 

天津医科大学总医院感染科

 

天津医科大学总医院感染科主任，天津医科大学总医院内科学教研室副主任，主任医师，硕士研究生导师

 

兼任中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员，中华预防医学会医院感染控制分会委员、中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会常务委员、天津市预防医学会医院感染控制分会主任委员、天津市医学会感染病学分会副主任委员、天津市医师协会感染科医师分会第二届委员会副会长、医学参考报微生物与感染专刊副主编等职，国家卫生健康委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会工作组、真菌病监测网专家委员会和感染控制专家组成员

 

长期从事不明原因发热、感染性疾病和耐药细菌、真菌感染诊疗抗菌药物临床使用会诊与管理、医院感染控制方面工作

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

凡署名原创的文章版权属《感染医线》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。