编者按：一衣带水，两岸同书。由海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专委会主办，国家血液系统疾病临床医学研究中心－北京大学血液病研究所、吉林大学第一医院承办的“2023海峡两岸血液病学术会议”于2023年11月24—25日在吉林省长春市举行。大会吸引海峡两岸的知名专家学者，围绕血液病领域的新进展、新理论、新技术展开交流讨论。

 

在大会主席许兰平的主持下，航天中心医院王静波教授带来了《粒缺伴发热患者的经验性治疗新选择》的专题分享。中性粒细胞缺乏伴发热（以下简称粒缺）在恶性血液病患者中很常见，可增加机会性感染及死亡风险。对患者进行个体化的耐药细菌感染风险评估以及尽早启动恰当的经验性抗感染治疗，是提高生存率和造血干细胞移植成功率的重要举措。专家们在分享和讨论中认为，依拉环素此类新型抗菌药的优势突出，有望成为粒缺伴发热患者的初始经验性治疗基石方案。

 

 

粒缺伴发热患者的治疗现状和挑战

 

粒缺伴发热在恶性血液病患者中很常见，尤其是接受强烈化疗、造血干细胞移植的患者常伴随持续的免疫抑制，易继发耐药细菌感染、肝肾功能损伤，抗感染治疗复杂且困难，患者预后较差。超过80%的血液肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与粒缺相关的发热^[1]，血液病粒缺伴发热患者的血流感染（BSI）相关死亡率达7.1%～42%^[1]。

 

革兰阴性（G-）菌是血液病细菌感染患者的主要病原体，恶性血液病及成人血液病血流感染患者中G-菌的比例分别高达81.3%和76.6%^[2]；其中肠杆菌目细菌是我国粒缺伴发热患者的常见致病菌，大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌的占比可分别达40%和20%^[3]。对于血液病患者常见的肠杆菌目细菌，近年来肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类等抗菌药的耐药率持续增长^[4]，CHINET的最新监测数据[5]也显示2023上半年我国肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南的耐药率为30%和29%，CRKP的检出率再创历史新高。耐药G-菌感染的发生可使血液病患者“雪上加霜”，包括产ESBL、碳青霉烯类耐药、黏菌素耐药等菌株的BSI，均可显著增加粒缺伴发热患者的死亡风险，其中碳青霉烯类耐药患者的30天死亡率是非碳青霉烯类耐药患者的近5倍（65.4% vs 14.8%）^[3]。

 

 

粒缺伴发热患者的常见感染部位是血流感染和肺部感染，不同感染部位的病原菌分布有所差异。但需要注意的是，目前粒缺伴发热患者的耐药菌主要从BSI中检出，而呼吸道感染的耐药率检出率相对较低，这可能与血液病患者免疫抑制、凝血功能障碍有关，无法实施支气管镜肺泡灌洗等侵入性操作。因此，临床上仍有相当一部分的粒缺伴发热患者无法明确致病原。

 

粒缺伴发热的初始经验性治疗的个体化评估要求

 

由于血液病本身导致骨髓储备不足，以及化疗、移植相关的免疫抑制，粒缺伴发热患者的临床表现复杂，粒缺伴发热患者的感染诊断和治疗难度大，需要对患者进行个体化评估和用药。

 

早期经验性治疗对粒缺伴发热的血液病患者至关重要，是影响其移植成功率和死亡率的关键节点之一。《血液肿瘤患者CRE感染的诊治与防控中国专家共识（2020版）》^[6]强调CRE初始经验性治疗需覆盖假单胞菌和其他常见G-菌（如产ESBL-EC），同时也指出可以根据CRE主动筛查或既往CRE感染时的微生物学检测结果，以及根据CRE的局部流行情况进行个体化选择。《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020版）》^[1]强调了尽早启动治疗的重要性，可在危险分层和耐药危险因素评估后，尽快使用抗菌药物初始经验性治疗，而不必等待微生物学的结果；同时也强调了个体化药物选择的重要意义，因为不恰当的经验性治疗可能导致病死率增加。该指南对粒缺伴发热患者的危险分层及其处理原则，以及耐药细菌感染的危险分层，都有明确的定义，临床医生可参考借鉴。

 

 

在抗感染治疗方面，目前的指南共识强调了联合治疗是耐药G-菌严重感染的重要治疗策略。例如《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）》^[1]对CRE的推荐以两药、三药联合治疗为主；《碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌感染诊治与防控专家共识》^[7]、《广泛耐药革兰阴性菌感染诊疗专家共识》^[8]等指南共识均强调联合用药的优势，包括：更快速控制感染、遏制耐药发生、适当降低毒性较高的药物的剂量、减少不良反应等，而且对于严重感染患者，联合治疗病死率明显低于单药治疗。

 

 

王静波教授指出，理想的联合治疗方案应该具备抗菌谱广、耐药率低、强效安全、协同无拮抗等特征，但目前的单药治疗方案仍存在不足，例如多黏菌素类药物有明显的肾脏和神经系统毒性，肺组织渗透性低，且易发生异质性耐药，替加环素的血药浓度较低，临床往往需要加量使用从而增加肝损伤、出凝血异常等风险；头孢他啶-阿维巴坦对大多数酶型CRAB无效，对产NMD金属酶型100%耐药。因此，亟需更多新型药物加入临床实践，为粒缺伴发热的耐药细菌感染患者保驾护航。

 

依拉环素在血液科感染治疗中的临床优势

 

依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，在核心D环加入氟原子的独特修饰，使其具有更强的抗菌活性，并有效改善药物的渗透性、组织分布以及体内代谢稳定性。

 

首先，依拉环素具有广谱、高活性特征，可以覆盖常见的G-菌、G+菌和非典型病原菌，尤其是针对耐药G-菌时，药物敏感性极少受到β-内酰胺酶耐药介导机制的影响，可以覆盖不同酶型的耐药细菌；而且得益于氟原子改构，依拉环素与细菌核糖体 30S 亚基结合位点的亲和力较常规四环素提升了14倍^[9]，因此，依拉环素对常见多重耐药（MDR）细菌表现出强大的抗菌活性，其对CRKP、CRAB、MRSA、VRE的最低抑菌浓度（MIC）相较于替加环素低2-8倍^[10-11]。体外研究还显示，依拉环素对鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌表现出特异性的杀菌活性^[12]。

 

 

再者，依拉环素作为联合治疗的另一个优势是其具有良好的协同相加作用以及良好的联合用药安全性。体外联合药敏研究显示，依拉环素与多种临床常用抗感染药物联合使用，针对CRAB、CREC、CRKP表现出较高的协同作用率，而没有拮抗作用^[13]。

 

 

此外，依拉环素的临床疗效肯定。依拉环素的药代动力学（PK）特征显示其体内分布广泛、组织浓度高，在肾损伤患者中无需调整剂量。依拉环素在II期研究中显示，对大肠埃希菌所致复杂腹腔感染，标准给药剂量下fAUC/MIC≥1.87 时，临床成功率即可达到100%^[14]。且II期研究中依拉环素的中位退热时间仅为15.7小时，相较于厄他培南（31.3小时）缩短一半^[15]。对于粒缺伴发热患者而言，快速退热、控制和缓解发热相关症状，可以提升患者和医生的治疗信心。目前，已经有多项真实世界研究将依拉环素用于肺炎、骨关节感染、皮肤软组织感染、血流感染等不同感染部位的患者，均显示良好的临床缓解率，且安全性和耐受性良好^[16-20]。

 

 

基于上述体外研究、临床试验以及真实世界提供的循证医学证据，目前依拉环素已经得到美国感染病学会（IDSA）耐药G-菌感染治疗指南、欧洲临床微生物学和感染病学会（ECSMID）多重耐药G-菌感染指南，以及中国CRO感染诊疗及防控指南等权威指南共识推荐用于MDR细菌感染治疗^[21-23]。

 

总结

 

在王静波教授的精彩报告以及现场专家的热烈讨论中，参会的一线临床医生对粒缺伴发热患者的感染诊断和治疗有了更深入的理解。专家们认为恶性血液病患者化疗、造血干细胞移植后可发生持续的免疫抑制，此类患者易继发机会性感染尤其是CRO等多重耐药细菌感染，而且由于常伴有其他合并症或肝肾损伤，临床治疗困难、预后较差。

 

目前，血液病患者致病菌仍以G-菌为主（尤其是CRE），肺部感染是常见的感染部位；且CRO等耐药细菌依然处于高位流行，CRO的早期经验性治疗对血液病患者尤为重要，是影响死亡率和移植成功率的关键环节之一。

 

依拉环素具有抗菌谱广、抗菌活性强、组织浓度高、疗效和安全性好、退热快等优势，而且与多种抗菌药联合有协同相加作用，因此可作为血液病粒缺伴发热患者的初始经验性治疗基石方案。

 

参考文献

 

1. 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）.中华血液学杂志.2020;41(12):969-978.

 

2. 蔡林静,魏小磊,魏永强,郭绪涛,江雪杰,张钰,余国攀,戴敏,叶洁瑜,周红升,徐丹,黄芬,范志平,许娜,史鹏程,宣丽,冯茹,刘晓力,孙竞,刘启发.恶性血液病患者血流感染的病原菌分布及耐药性单中心回顾性分析[J].中华血液学杂志,2023,44(6):479-483.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.06.006.

 

3. Zhang Y, Zheng Y, Dong F, et al. Epidemiology of Febrile Neutropenia Episodes with Gram-Negative Bacteria Infection in Patients Who Have Undergone Chemotherapy for Hematologic Malignancies: A Retrospective Study of 10 Years' Data from a Single Center. Infect Drug Resist. 2020;13:903-910. Published 2020 Mar 26. doi:10.2147/IDR.S241263.

 

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王静波 教授

 

航天中心医院血液科主任，主任医师，医学博士

 

北京大学教授，硕士研究生导师

 

中国人体健康科技促进会淋巴瘤专业委员会副主任委员

 

中国医药教育协会造血干细胞移植及细胞治疗专业委员会常务委员

 

中国女医师协会靶向治疗分会常务委员

 

中国研究型医院学会细胞治疗委员会委员

 

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会移植感染学术工作委员会委员

 

中国女医师协会第一届血液专业委员会委员

 

北京医学会血液学分会委员

 

北京医师协会血液内科专科医师分会常务理事

 

北京医师协会内科专科医师分会理事

 

北京癌症防治学会造血干细胞移植专业委员会副主任委员

 

北京围手术期医学研究会血液专业委员会副主任委员

 

京津冀中西医结合血液病联盟第一届理事会常务理事

 

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会委员

 

北京中西医结合学会第二届血液学专业委员会常务委员

 

北京大学医学部血液病学学系第三届成员

 

北京市医疗损害鉴定专家

 

在国内外杂志发表各类论文70余篇，其中SCI论著10余篇。目前作为责任人承担首都临床特色应用研究专项1项，医科课题1项。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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