编者按：多重耐药（MDR）菌感染已成为全球需要共同应对的公共卫生问题。随着细菌耐药形势日趋严峻，亟需新的抗菌药物为临床增加新的治疗武器，并对现有治疗药物进行最优化联合应用。在近日举行的第六届华夏临床微生物与感染学术年会暨第十二届京港感染论坛“多重耐药菌感染治疗新进展”学术专题会上，国内感染、呼吸、重症、血液、微生物检验等多学科专家齐聚一堂，分享多重耐药菌感染治疗的困境和突破，并展望新型抗菌药为我国抗感染治疗临床实践带来的价值。

 

本次专题会由北京大学人民医院王辉教授、北京大学人民医院安友仲教授共同主持。中国人民解放军总医院佘丹阳教授、山东大学齐鲁医院王刚教授分别带来了题为“中国碳青霉烯耐药菌感染的挑战和未来”、“依拉环素真实世界研究解读与案例分享”的精彩报告。

 

 

中国碳青霉烯耐药菌感染的挑战和未来

 

 

佘丹阳教授在报告中指出，碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）的广泛传播已成为全球面临的公共卫生问题，CRO感染患者预后较差，增加了社会经济负担。中国细菌耐药监测网（CHINET）2023年上半年细菌耐药监测结果显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）等CRO的检出率再创新高，CRKP突破30%，CRAB高达79.5%。我国CRAB检出率在部分省份已高达75%以上，给院内感染的治疗带来严重挑战，尤其是在ICU；CRKP的平均检出率约为20.7%，在部分省份已高达40%以上。

 

△CRO检出率普遍呈上升趋势（来源：CHINET）

 

CRO耐药的产生和传播主要与以下三方面因素有关：第一，CRO外膜的低通透性、金属β-内酰胺酶的水解和主动外排泵过度表达等分子生物学方面机制导致细菌耐药。第二，不合理使用抗菌药物导致细菌耐药，包括临床抗菌药物滥用、患者未遵从医嘱或按疗程规范使用抗菌药物，以及在农牧业的畜牧和鱼类饲养过程中存在的过量使用抗菌药物等情况。第三，医疗机构感染预防与控制措施不当，导致CRO在医疗机构内交叉传播，从而产生更多的耐药菌株。

 

CRO耐药机制复杂，涉及酶型多，以CRAB为例，其可产常见的D类碳青霉烯酶，如OXA-23、OXA-24/40、OXA-58-like，还可产金属β-内酰胺酶和丝氨酸碳青霉烯酶，从而进一步限制碳青霉烯类药物的临床应用。这也导致临床面临耐药率高、可用药物有限的困境。同时，传统药物能够满足的临床治疗需求也是有限的，多黏菌素存在治疗窗窄、肾毒性风险高、肺组织浓度不理想等不足；替加环素因肺组织浓度不足、提高剂量增加肝损伤、凝血功能障碍等不良事件风险而有其局限性；头孢他啶/阿维巴坦对产NDM菌株无效、对部分产KPC菌株也出现耐药，这些短板限制了传统抗菌药物在CRO感染治疗中的应用。

 

在治疗需求难获满足的情况下，临床有必要考虑将目光转向新型抗菌药物，比如依据最新国内外指南选择合适的药物治疗CRO感染。2023年美国感染病学会（IDSA）耐药革兰阴性菌感染治疗指南、2022年欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）多重耐药革兰阴性菌感染治疗指南、2023年中国CRO感染诊疗及防控指南等，均为合理选用抗菌药物提供了新的指导意见。IDSA 2023指南将依拉环素、头孢地尔两种新型抗菌药物列入了治疗CRE和产碳青霉烯酶的CRE感染的治疗方案；对于CRAB感染，目前该指南尚未明确“标准抗菌药物方案”，建议使用至少两种活性药物的联合治疗来治疗CRAB感染，可作为联合方案组成部分的包括：多黏菌素B、米诺环素、替加环素或头孢地尔，同时指南还指出依拉环素对CRAB的MIC值一般比替加环素低2～8倍。ESCMID 2022指南显示依拉环素是一种新型氟环素类药物，其对革兰阴性菌的体外活性比替加环素高2倍，对CRAB的MICs比替加环素低2～8倍。同时，我国CRO诊疗指南也指出，对于CRAB肺部感染，与替加环素相比，依拉环素在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低，因而更具优势。

 

△国内外指南为CRO治疗提供指导

 

最后，佘丹阳教授总结道，新型抗菌药物研发仍是应对CRO感染的“利器”，新型氟环素类抗菌药物依拉环素、新型β-内酰胺酶抑制剂复合制剂头孢吡肟/他尼硼巴坦、新型多黏菌素SPR206等将是该领域极具治疗前景的新药。

 

△新型抗菌药物研发，可扩充CRO感染治疗的临床“武器装备”

 

专家讨论

 

在王辉教授的主持下，北京大学第一医院李双玲教授、北京清华长庚医院马序竹教授、北京大学第一医院郑波教授参加了该环节的讨论，分析了MDR菌感染治疗的手段与困境。

 

专家们表示，我国CRO感染形势严峻，特别是CRE和CRAB所致的高死亡率，给临床治疗带来了极大挑战。启动针对CRO经验性治疗时，一方面需考虑病原体、疾病严重程度、感染源、肾病情况等因素，另一方面还需考虑患者既往微生物感染以及相关的抗生素敏感性数据、抗生素暴露、最有可能的病原体局部易感情况等。对于明确MDR菌感染及高死亡风险的患者，需要立即启动覆盖MDR菌的抗感染治疗，以降低死亡率。

 

常用CRO感染的治疗方案包括替加环素、多黏菌素和头孢他啶/阿维巴坦，给CRO感染提供了多种选择。然而常用方案仍不能满足临床需求。依拉环素抗菌谱广，可覆盖常见多重耐药的G+菌、G-菌以及包括支原体在内的非典型病原体等，可强效抗菌，对CRE/CRAB具有良好的体外抗菌活性。随机对照研究和真实世界研究结果显示，依拉环素对包括肺部感染、血流感染、腹腔感染在内的多种感染均有良好的疗效和安全性，耐受性良好，受到IDSA、ESCMID和中国指南等多个权威指南的推荐，成为CRO治疗的新选择。

 

 

依拉环素真实世界研究解读与案例分享

 

 

循证实践

依拉环素临床疗效再获验证

 

王刚教授在报告中指出，真实世界研究是随机对照研究的重要补充。真实世界研究与随机对照研究结果相结合，临床医生方能为患者提供更好的临床决策。

 

依拉环素在真实世界研究中用于众多复杂或难治性感染患者，如肺部感染、CRAB肺炎、腹腔感染、血流感染、骨关节感染、皮肤软组织感染等不同类型的感染。针对不同的感染部位、病情复杂的患者人群，依拉环素均展现出确切的临床疗效。主要体现在以下三方面：

 

1. 高症状缓解率：美国的一项真实世界研究显示，其纳入的多种感染类型的患者使用依拉环素后临床症状改善率高达95.5%，其中86.4%的患者感染完全消除；有腹腔内感染、肺炎和糖尿病足感染的重症患者使用依拉环素后临床缓解率＞94%。

 

2. 高存活率与低复发率：一项针对免疫抑制患者感染治疗的研究显示，30天存活率高达81.3%，30天无复发率高达90.7%。且72小时内使用依拉环素可显著减少免疫抑制患者临床治疗失败率，提高免疫抑制患者存活率。

 

3. 耐受性佳：不良事件不常见，且无患者停药。

 

△依拉环素真实世界研究概要

 

中国数据

以临床需求为导向的真实探索

 

在对多项真实世界研究进行细致解读之后，王刚教授还在报告中分享了一例新冠肺炎康复后脑出血合并多种耐药菌感染的真实案例。本例为高龄患者（86岁），既往于2022-12-27因“发热3天”住院，随后诊断为新冠肺炎，入院后经痰培养发现合并肺炎克雷伯菌感染，在经过相应抗感染、抗凝等对症治疗后，患者于2023-01-10顺利出院。2023-07-03患者因“言语不清、右侧肢体不灵1天”收至神经内科，随后诊断为脑出血，住院后经验性给予头孢曲松、左氧氟沙星抗感染，随后患者先后转至EICU和外院治疗，并先后检出嗜麦芽窄食单胞菌、CRAB、CRKP、CRPA阳性，抗感染方案几经调整（左氧氟沙星→替加环素+磺胺甲恶唑→替加环素→头孢哌酮/舒巴坦+多黏菌素B→替加环素+头孢他啶/阿维巴坦），但感染控制效果并不理想。2023-09-15患者重新转至院内感染科治疗，考虑患者此前检出菌株复杂，短暂停用抗菌药物后进行培养，09-18痰培养结果提示CRAB阳性，给予头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素，09-24～09-26血气分析显示PaO2/FiO2：75.5～95.2 mmHg；09-25痰培养结果提示CRKP、CRPA阳性，再次调整抗感染治疗方案为头孢他啶/阿维巴坦+头孢哌酮/舒巴坦+依拉环素：（1）采用头孢他啶/阿维巴坦抗CRKP、CRPA，（2）根据IDSA指南的最新建议，采用至少两种活性药物联合治疗CRAB感染，同时考虑本例患者既往使用替加环素治疗效果欠佳，因此选择在头孢哌酮/舒巴坦的基础上联用依拉环素，同时联用依拉环素也可以更好地应对CRKP。调整方案治疗一周后，10-02患者症状好转，PaO2/FiO2提升至116 mmHg。10-05痰培养提示CRAB、嗜麦芽窄食单胞菌阳性，考虑为CRAB定植，调整方案为头孢哌酮/舒巴坦+米诺环素+复方磺胺甲噁唑，患者后续体温基本恢复正常，整体情况良好，考虑安排患者进行康复治疗。

 

专家讨论

 

在安友仲教授主持下，四川大学华西医院范红教授、浙江省人民医院洪军教授、北京大学人民医院许兰平教授参加讨论，共同探讨了新型抗菌药在耐药时代的价值。

 

专家们认为，联合治疗是MDR革兰阴性菌的重要治疗策略。理想的联合抗菌药需具备抗菌谱广、耐药率低、强效安全、协同无拮抗等特点。全球首个氟环素类抗菌药物依拉环素，经过结构修饰后，药物性能全面提升，无疑是这方面的“优等生”。

 

首先，依拉环素的抗菌谱广，可覆盖常见的多重耐药G-菌（铜绿假单胞菌除外）、G+菌以及包括支原体在内的非典型病原体等，而且不受到β内酰胺酶型存在和类型的影响。其次，依拉环素具有强大的体外抗菌活性，依拉环素对革兰阳性菌和阴性菌的体外抗菌活性是替加环素的2～8倍。再者，体外研究显示针对CREC、CRKP、CRAB，依拉环素与多种药物联合具有协同和相加作用，无拮抗作用。此外，依拉环素的组织浓度高，肾功能受损患者无需调整剂量；PK/PD研究显示，依拉环素在血浆、肺泡上皮衬液、肺泡巨噬细胞均有较高的浓度。

 

 

会议总结

 

在本场学术专题会的最后，王辉教授总结道，当前全球的细菌耐药形势颇为严峻，临床面临诸多挑战，新型抗菌药物是应对MDR菌感染的重要手段。从各位专家的报告和讨论中可以看到，临床随机对照试验为依拉环素的临床疗效和安全性奠定了坚实的循证基础，全球多项真实世界研究再次证实了依拉环素疗效可靠、耐受性良好。自全球上市至今，依拉环素已经被国内外众多权威指南推荐用于MDR经验性治疗。如今，依拉环素已在国内上市可及，期待其能够弥补传统抗菌药物的不足，进一步满足临床多样的治疗需求，使更多的患者获益。此外，新型β-内酰胺酶抑制剂复合制剂头孢吡肟/他尼硼巴坦和新型多黏菌素SPR206也是此领域极具治疗前景的新药，期待这些新药能够早日获得充分、高质量的循证医学证据，使临床的治疗选择更为多样化，更好地遏制耐药菌的产生和传播。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

凡署名原创的文章版权属《感染医线》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。