念珠菌广泛存在于自然界，为条件致病真菌。全球念珠菌耐药问题日益引起关注。其中，光滑念珠菌(Candida glabrata)是人类感染的主要来源。IDSA指南中推荐棘白菌素是侵袭性光滑念珠菌感染的首选药物。然而棘白菌素类的疗效往往受到光滑念珠菌感染持久性的挑战，耐药率逐年上升，为治疗带来很大困难。在近期落幕的2023年美国感染性疾病周（IDWeek）上，来自美国麻省总医院和哈佛医学院的研究者们公布了这一领域的最新研究结果，探讨了光滑念珠菌在棘白菌素中的持久性的临床意义，并汇报了快速测定这一重要参数的进展。研究结果强调了个性化治疗策略、减少耐药性、改善患者预后和提高治疗的成本效益的重要性。未来研究方向包括改进测试方法、个性化治疗、生物标志物的识别以及联合治疗的潜力。

 

光滑念珠菌感染的临床挑战

 

真菌感染已经成为全球重大的公共卫生问题。其中，Candida属如光滑念珠菌的感染因造成高死亡率和医疗体系的重大经济负担而引起关注。特别是在美国，光滑念珠菌是诱发念珠菌血症的第二常见原因；此外，光滑念珠菌具有较高的耐药性和多药耐药性，其可以作为细胞内寄生体，在巨噬细胞中生存和复制（图1），而且这些巨噬细胞还作为形成耐药性或抗药性菌落的完美滋生地。这些特点增加了管理和治疗光滑念珠菌感染的困难度。

 

图1. 光滑念珠菌感染的临床挑战

 

真菌对棘白菌素的持久性和耐药性

 

抗真菌药物棘白菌素是治疗包括光滑念珠菌在内的Candida属真菌的主要药物。此类药物通过与真菌细胞壁的1,3-β-D-葡聚糖合成酶结合而发挥作用。这种相互作用破坏了真菌细胞壁的完整性，最终导致真菌细胞死亡。然而，随着时间的推移，真菌逐渐获得了适应能力和耐受性，从而导致耐药的产生。

 

真菌对棘白菌素产生耐药性，主要有两方面原因。一是药物靶点发生了基因突变，导致真菌对药物的敏感性降低。另一方面是棘白菌素的持久性，这是指在暴露于致死剂量的药物中时，一部分真菌细胞亚群仍然存活（图2）。这些持续存在的真菌细胞可以成为耐药的滋生地，对有效的抗真菌治疗构成巨大障碍，导致治疗失败和产生耐药，为患者带来了长期痛苦。

 

图2. 暴露于致死药物浓度的易感细胞亚群出现棘白菌素耐药性

 

为了更好地了解光滑念珠菌在棘白菌素中的持久性，研究者开展了广泛的研究。对一组光滑念珠菌分离株进行棘白菌素处理，并仔细分析真菌细胞的反应。在不同的时间点采样，并使用菌落形成单位(CFU)计数来确定存活率或持久性。上述实验发现，不同分离株在持久性方面存在显著差异。值得注意的是，某些分离株表现出高水平的持久性，在暴露于致死剂量的棘白菌素后仍然存活。随着时间的推移，研究者发现，高持久性的分离株更有可能产生耐药性，使它们成为对抗念珠菌感染的关键焦点。

 

棘白菌素持久性快速测定方法的开发

 

测定棘白菌素持久性的传统方法，如CFU计数法，具有耗时、费力和昂贵的缺点。针对这些限制，研究者开发了一种创新且实用的方法，可以快速测定真菌在棘白菌素中的持久性。这种新方法利用一种不渗透细胞的染料，对死亡的真菌细胞进行染色。这种名为Cytox的荧光染料能够选择性地进入细胞膜受损的真菌细胞，从而区分存活和死亡的真菌细胞。研究者将Cytox染色整合到分析过程中，可以有效区分高持久性和低持久性的光滑念珠菌分离株。这种新的测试方法使用简便且性能高效，能够根据持久性的高低对分离株进行快速分类。新方法为临床实践提供了一个有价值的工具，在对抗光滑念珠菌感染的战斗中向前迈出了重要的一步。

 

研究的临床意义

 

光滑念珠菌在棘白菌素中的高持久性具有深远的临床意义，并对患者管理和治疗策略有深远的影响。

 

1. 个体化治疗策略：真菌对于棘白菌素的高持久性，是显著影响抗真菌治疗成功的关键因素。通过快速测定持久性，医疗人员可以更有效地制定治疗策略。对于感染高持久性分离株的患者，初始治疗时就可以考虑替代抗真菌药物或联合治疗，有望针对感染菌株的特征来显著改善治疗效果。

 

2. 降低耐药风险：了解和识别高持久性分离株，有助于减缓耐药性的发展。高持久性分离株更有可能产生耐药性，因此早期检测，就可以早期采取应对措施。通过采用基于持久性的治疗方法，可以最大限度地降低耐药性发展的风险，确保患者获得最佳治疗。

 

3. 改善患者预后：识别高持久性分离株并相应调整治疗可以改善患者预后。这对于脆弱的患者群体尤其重要，例如免疫系统受损或有健康隐患的人群，他们更容易受到持续真菌感染的不利影响。针对菌株的特征制定个体化治疗方案可以显著增加治疗成功的机会。

 

4.提高治疗的成本效益：根据念珠菌分离株的持久性特征定制治疗也可以节省成本。通过避免无效治疗和降低耐药风险，医疗保健系统可以更有效地分配资源，并为患者提供具有成本效益的医疗服务，减少长期治疗和潜在住院的经济负担。

 

未来研究方向

 

快速、简便的测定光滑念珠菌在棘白菌素中的持久性，是抗真菌治疗领域的一个重大飞跃。这一创新为几个有前途的未来方向打开了大门。

 

1. 测试方法的改进：下一步，研究人员可以通过开展进一步的验证研究并整合新兴技术，以简化测试流程，改进测试方法，从而提高其准确性和灵敏性，确保对持久性的测定结果尽可能精确可靠。

 

2. 个性化治疗方法：未来的研究应侧重于探索基于念珠菌分离株持久性的个性化治疗策略。针对个别患者及其特定的真菌感染情况制定治疗计划，可以提高护理水平和疗效。这种方法不仅包括调整抗真菌药物方案，还包括考虑患者的整体健康和免疫状态。

 

3. 生物标志物的识别：对棘白菌素持久性的遗传和分子基础开展研究，或许可以鉴别出能够预测分离物持久性的生物标志物，可以更快速而精确地预测棘白菌素的治疗效果。生物标志物可作为高持久性菌株的早期指标，从而进行积极的管理。

 

4.联合疗法：可以探索针对真菌细胞壁和光滑念珠菌其他弱点的联合疗法，降低持久性和耐药性风险。这种方法对于高持久性分离株可能特别有效。联合治疗在其他感染性疾病中已显示出良好前景，应用于念珠菌感染对改善患者治疗和预后将具有巨大的潜力。

 

综上，了解光滑念珠菌在棘白菌素中的持久性的临床意义，以及快速测定方法的开发，是抗真菌治疗领域的重大进步。上述成果有助于改善患者管理，为未来治疗光滑念珠菌感染治疗的研究和进展铺平道路。根据持久性调整治疗策略，将继续提高患者护理水平，减轻光滑念珠菌感染带来的影响和负担。

 

▌参考文献

 

Amir Arastehfar, Farnaz Daneshnia, Michael K. Mansour et al. The Clinical Implications of High Echinocandin Persistence of a Major Fungal Pathogen and Development of a Rapid and Convenient Approach to Determine Echinocandin Persistence Abstract 2886, IDWEEK 2023. 

 

来源：《感染医线》

 

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