编者按：重症监护室（ICU）是反映当地细菌耐药情况的重要窗口。在细菌耐药形势日趋严峻，尤其是碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）检出率居高不下、抗菌治疗药物十分有限的情况下，如何进行ICU患者耐药菌感染的风险识别、合理抗菌治疗，是临床医生思考和关注的焦点。在刚刚闭幕的第十四届中国医师协会重症医学医师分会年会暨中国危重病医学大会“多重耐药菌感染治疗新进展论坛”上，来自重症医学领域多位专家参会，分享ICU耐药细菌感染治疗的困境和突破，并展望新型抗菌药依拉环素对我国抗感染治疗临床实践带来的变革。

 

本次专题会由东南大学附属中大医院邱海波教授主持，复旦大学附属华山医院抗生素研究所胡付品教授，陆军军医大学第二附属医院李琦教授，浙江省中医院江荣林教授，北京协和医院翁利教授担任讲者，分别带来了精彩报告。随后，山东大学齐鲁医院李琛教授、郑州大学第一附属医院孙同文教授、深圳市人民医院刘雪燕教授与四位讲者共同围绕“耐药新时代下新型抗菌药的价值”进行深入交流和讨论。

 

中国碳青霉烯耐药菌感染现状与挑战

 

胡付品教授在报告中指出，CRO的广泛传播已成为全球面临的公共卫生问题，CRO感染患者预后较差，增加了社会经济负担。CHINET 2023年上半年细菌耐药监测结果显示，CRKP、CRAB等CRO的耐药率再创新高，CRKP 2023年突破30%，CRAB 高达79.5%。我国CRAB检出率在部分省份已高达75%以上，给院内感染的治疗带来严重挑战，尤其是在ICU；CRKP的平均检出率约为20.7%，在部分省份已高达40%以上。

 

国内数据：CRO检出率普遍呈上升趋势

 

CRO的耐药产生和传播与多种因素有关，包括CRO外膜的低通透性、不合理使用抗菌药物导致细菌耐药、医疗机构感染预防与控制措施不当等。由于其耐药机制复杂，临床面临CRO耐药率高、可用药物有限、传统药物未能满足需求的挑战。为了应对这一挑战，需要依据最新国内外指南选择合适的药物治疗CRO感染。2023年美国感染病学会（IDSA）《耐药革兰阴性菌感染的治疗指南》、2022年欧洲ESCMID多重耐药革兰阴性杆菌感染治疗指南、2023年中华医学会细菌感染与耐药防治分会发布的《耐碳青霉烯类革兰氏阴性杆菌感染的诊疗与防控指南》等，为合理选用药物提供了新的指导意见。在这些指南中，对新型抗菌药依拉环素做出了一致推荐。

 

未来，针对CRO的创新型治疗药物的探索是未来一大发展热点，依拉环素、头孢吡肟/他尼硼巴坦、新型多黏菌素（如SPR206）等是该领域极具治疗前景的新药。

 

新型抗菌药物研发，可扩充CROs感染治疗的临床“武器装备”

 

 

ICU多重耐药菌感染治疗策略

 

李琦教授在报告中，首先指出了ICU抗感染治疗的困境：ICU内的感染更难治，死亡率更高。一项涵盖全球88个国家1150家中心的观察性研究显示，在ICU中可获得感染数据的15165例病例里，疑似或确诊的感染病例占54%（n=8135），其死亡率高达30.3%。其中，22%的病例为ICU内感染，相关死亡率达到34%。呼吸道、腹腔和血流是主要的感染部位，并与高死亡率紧密相关。革兰阴性菌和革兰阳性菌是常见的ICU致病菌，而耐药肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和肠球菌感染是导致ICU内患者死亡的独立风险因素。

 

ICU不同感染部位的感染比例（%）

 

ICU内感染导致死亡的独立危险因素

 

据2023年CHINET数据，CRKP、CRAB等MDR-GNB的耐药率持续攀升，已分别接近30%和80%。碳青霉烯耐药机制复杂，KPC、NDM是我国肠杆菌科细菌对其产生耐药的主要机制。国内最新研究（2023）显示部分产KPC菌株对头孢他啶-阿维巴坦出现耐药。

 

CRKP和CRAB的耐药率

 

头孢他啶-阿维巴坦药敏数据

 

面对CRO耐药性和疾病负担的严峻挑战，国内外指南对于CRO的诊疗给出了各有侧重的建议。其中，2023 CRO指南强调有条件的医疗机构应对CRE开展酶型检测，以更准确地诊断和治疗。而2023 IDSA指南则推荐了经验性诊断要点，欧洲呼吸综述及中国粒缺伴发热指南建议尽快启动初始经验性抗菌治疗。

 

依拉环素作为全球首个氟环素类抗菌药物，具有广泛的抗菌谱和强大的抗菌活性，为临床治疗复杂感染提供了新的选择，并获得了国内外权威指南的推荐。2023 IDSA指南特别推荐，对于厄他培南和美罗培南均耐药、产KPC酶、产NDM和其他产金属β-内酰胺酶、产OXA-48酶的CRE感染，可使用依拉环素进行治疗（其活性与碳青霉烯酶的存在或类型无关）。2023 IDSA指南推荐CRAB感染可使用依拉环素作为联合治疗的一部分。此外，2022 ESCMID也推荐依拉环素作为具有治疗潜力的新型抗菌药物之一，用于治疗MDR革兰阴性菌感染。2023中国CRO指南指出，依拉环素对CRE和CRAB的体外抗菌活性比替加环素高2~8倍，并且在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低，因此可能比替加环素更有优势。

 

依拉环素在国内外权威指南中的推荐汇总

 

 

耐药新时代下四环素类抗菌药的定位与价值

 

江荣林教授在报告中指出，四环素类抗生素抗菌谱广，抗菌活性不受β内酰胺酶的产生或类型影响，然而传统四环素耐药率高。替加环素、奥马环素和依拉环素这三种新型四环素经过了位点改造，具有抗菌谱更广、抗菌活性更强、对传统四环素耐药株仍然敏感的优点。此外，组织分布广，肺组织浓度高于血浆浓度；尿浓度低，肾功能不全者无需调整剂量。

 

新四环素C7和C9位点的改造：优化抗菌谱、提高抗菌活性、改善耐药

 

抗菌谱方面，依拉环素抗菌谱广，可覆盖常见多重耐药的革兰阳性菌和革兰阴性菌等。特别值得注意的是，依拉环素对部分替加环素耐药的鲍曼不动杆菌仍具有抗菌效果。

 

抗菌活性方面，依拉环素、替加环素和奥马环素对革兰阳性菌的抗菌活性相似，但在革兰阴性菌方面，替加环素和依拉环素的抗菌活性超过奥马环素。中国药敏数据（2012~2016年，11家医院）显示，依拉环素对CRAB的抗菌活性强于替加环素，MIC90比替加环素低2倍。研究显示依拉环素对CRE和CRAB的体外活性强于奥马环素。

 

在药物代谢方面，依拉环素主要在肝内代谢，而替加环素和奥马环素的肝内代谢不明显。此外，仅奥马环素有口服制剂。依拉环素和奥马环素在肺部和血流中的药物浓度均高于替加环素。

 

指南推荐方面，替加环素（clAl、cSSSI、CAP）、奥马环素（CABP、ABSSSI）、依拉环素（clAl）在不同适应症方面已获得多个指南推荐。替加环素和依拉环素被推荐作为CRE/CRAB感染（除尿路与血流感染外）的次选治疗用药。

 

依拉环素得到多个国内外权威临床指南的推荐

 

综上，依拉环素在抗菌谱、对CRAB和CRE的体外活性、对鲍曼不动杆菌的抗菌活性以及指南推荐方面均显示出一定优势，是复杂感染治疗的优选药物之一。

 

 

依拉环素真实世界研究分享

 

翁利教授在报告中指出，真实世界研究是作为随机对照研究的重要补充。真实世界研究与随机对照研究结果相结合，能为患者提供更好的临床决策。依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药物，已在多项真实世界研究中被证明对各种复杂或难治性感染有效。这些感染类型包括腹腔感染、血流感染、皮肤/软组织感染、尿路感染，以及CRAB引起的肺炎和骨关节感染等。此类患者通常病情往往相当复杂，大多患有如高血压、糖尿病等合并症，甚至需要入住ICU。此外，这些患者的感染评分通常较高，感染的病原菌种类繁多，包括耐药的CRE和CRAB等。

 

依拉环素真实世界研究概要

 

针对不同感染部位和病情复杂的患者人群，依拉环素展现出了确切的临床疗效。这一疗效主要体现在以下三个方面：

 

高症状缓解率：在多种感染类型的患者中，使用依拉环素后临床症状改善率高达95.5%，其中86.4%的患者感染完全消除。对于腹腔内感染、肺炎和糖尿病足感染的重症患者，使用依拉环素后的临床缓解率也高于94%。

 

高存活率与低复发率：在免疫抑制患者中，使用依拉环素后30天存活率高达81.3%，30天无复发率高达90.7%。在72小时内使用依拉环素，可以显著减少免疫抑制患者的临床治疗失败率，并显著提高其存活率。

 

耐受性佳，不良事件不常见，且无患者停药。这意味着依拉环素具有良好的耐受性，患者在使用过程中很少出现不良反应，且不需要停药。

 

 

专家讨论

 

讨论环节中，各位专家围绕新型抗菌药依拉环素对CRE/CRAB的临床价值进行了热烈讨论。

 

 

专家们指出，以CRAB、CRE为代表的CRO检出率逐年上升，成为全球公共卫生的重要挑战。这些耐药菌株的出现增加了临床治疗的难度，延长了患者的住院时间，并可能导致高死亡率。然而，CRO的耐药机制复杂，涉及多种酶型，如CRAB常见的碳青霉烯酶OXA-23、OXA-24/40、OXA-58-like等。我国的CRE中流行的酶型主要是KPC和NDM。令人忧虑的是，当前临床使用的抗菌药物已不能满足CRO的治疗需求。例如，替加环素的血药浓度和肺泡上皮衬液浓度较低，可能影响疗效，且可能导致肝损伤和凝血功能异常。对于严重感染，替加环素治疗的不良事件风险高于对照组药物。此外，尽管头孢他啶-阿维巴坦对KPC型敏感，但对NDM金属酶型100%耐药，且肺部组织浓度较低。Meta分析显示，对于革兰阴性菌感染，头孢他啶/阿维巴坦的严重不良反应发生率高于对照组，且FDA说明书指出，头孢他啶/阿维巴坦用于治疗复杂腹腔感染可能增加死亡风险。多黏菌素的临床应用也存在肾毒性和神经毒性较强的问题，单药治疗的死亡风险显著高于联合治疗。

 

令人欣喜的是，依拉环素作为全球首个氟环素类抗菌药物，具有广泛的抗菌谱和强大的抗菌活性，对耐药鲍曼不动杆菌具有良好的抗菌效果。其抗菌谱广，可覆盖常见多重耐药的革兰阳性菌、革兰阴性菌等；其抗菌性强，对CRE/CRAB具有良好的体外抗菌活性。随机对照研究和真实世界研究结果显示，依拉环素对包括复杂腹腔感染在内的多种感染均有良好的疗效和安全性。IDSA指南推荐了其用于治疗多种CRE感染，包括对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE、产碳青霉烯酶的CRE等。与替加环素相比，依拉环素在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低。因此，依拉环素在治疗CRO感染方面具有优势，现已成为一种新的CRO治疗方案选择。

 

来源：《感染医线》

 

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