急性髓系白血病（AML）是成人最常见的白血病类型，而自体造血干细胞移植（auto-HSCT）在某些AML治疗中的表现不仅超过了联合化疗，还与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）在总生存率（OS）和无复发生存时间（RFS）等方面具有相当的疗效。然而，由于疾病本身或抗血液病治疗对造血系统和免疫系统的损伤，以及造血干细胞移植受者需要免疫抑制等因素，血液病患者和造血干细胞移植受者的感染风险较高，尤其是近十年来，碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）呈上升趋势，对患者的生命构成极大威胁，恰当的初始治疗非常关键。在“2023海峡两岸血液病学术会议”上，中国医学科学院血液病医院冯四洲教授在与本刊的访谈中，深入探讨了自体造血干细胞移植治疗急性白血病以及血液科患者抗感染治疗的进展。

 

01

感染医线：通常，自体造血干细胞移植在急性白血病中的应用较为有限，auto-HSCT在急性白血病治疗中的应用现状如何？

 

冯四洲教授：auto-HSCT对于急性白血病缓解后的治疗具有重要意义，特别是对于首次完全缓解（CR1）的低、中危急性髓系白血病，复发后再次完全缓解（CR2）的急性早幼粒白血病（APL）以及CR1成人急性B细胞白血病包括费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）的患者。这种治疗方法不仅简单易行，而且避免了植物抗宿主病（GVHD）和人类白细胞抗原（HLA）配型限制的问题。一旦患者通过auto-HSCT获得治愈，其生存质量将显著提高，重返工作岗位的机会也将大大增加。

 

对于正常核型中危CR1的AML患者，特别是分子生物预后良好的患者，auto-HSCT与allo-HSCT在治疗效果上无显著差异，是CR1后有效的巩固治疗手段。对于具有特殊核型或基因突变的AML，auto-HSCT的疗效与allo-HSCT相似。例如，对于伴t（8;21）或inv（16）但不具有C-Kit突变的CR1期AML患者，auto-HSCT是一种十分重要的缓解后治疗方法。同时，对于核型正常伴CEBPA双突变或FLT3-ITD野生型/NPM1基因突变的AML患者，auto-HSCT也可带来显著的治疗效益^[1]。

 

需要特别注意的是，AML患者移植前体内残留病及移植物中的残留病状态是决定患者是否适合于auto-HSCT的关键因素，因此，对这些患者移植前体内和干细胞采集物中的微小残留病（MRD）水平进行监测至关重要。只有MRD阴性的患者，在进行auto-HSCT后才能取得良好的治疗效果。此外，预处理方案的选择也是影响auto-HSCT成功的重要因素。其目的在于最大限度清除患者体内的肿瘤细胞。目前，白消安/环磷胺（Bu/Cy）方案是AML患者auto-HSCT最常用的预处理方案。然而，为了加强预处理方案的抗白血病作用并降低auto-HSCT后的复发率，新的预处理方案也在不断尝试中。目前公认的是，白消安/马法仑（Bu/Mel）是一种良好的auto-HSCT治疗AML的预处理方案。

 

02

感染医线：auto-HSCT是CR1低危、中危AML及某些特殊类型AML患者的重要缓解后治疗手段，请结合相关研究谈一谈auto-HSCT与化疗、allo-HSCT的疗效比较？

 

冯四洲教授：AML按诊断时细胞和分子遗传学异常预后等级被划分为低危、中危和高危。多项研究表明，auto-HSCT治疗细胞遗传学中低危CR1期AML患者，其长期RFS、无病生存（DFS）率均优于于联合化疗组患者。AML患者采用auto-HSCT作为缓解后巩固治疗在复发率和OS率上均较联合化疗具有优势^[1]。

 

众多研究显示，auto-HSCT治疗低危、中危AML患者可获得与allo-HSCT同等疗效。Rodriguez-Arboli等比较了591例细胞遗传学中危的AML患者，分别在CR1后接受了auto-HSCT和allo-HSCT，结果显示auto-HSCT后低分子风险AML患者的5年OS率为62%，而匹配同胞供体(MSD)allo-HSCT后为66%，疗效差异无统计学意义^[2]。综上，auto-HSCT在中危CR1的AML患者(特别是分子生物预后良好者)治疗效果较allo-HSCT无明显差别，是这类AMI患者CR1后有效的巩固治疗于段^[1]。

 

 

03

感染医线：粒缺伴发热在接受化疗的血液病患者和造血干细胞移植受者中很常见，而且CRO等革兰阴性（G-）耐药细菌感染的风险较高。在此类患者的经验抗感治疗中应该注意什么问题？目前我国CRO抗感染治疗仍面临怎样的困境？

 

冯四洲教授：白血病患者在大剂量化疗或造血干细胞移植后常出现粒细胞缺乏性发热，选择合适的抗菌药物治疗对降低死亡率和提高疗效至关重要。近年来，CRO成为主要的致病菌之一，主要包括碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA），尤其CRPA、碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）感染的发生率不断上升，引起学者们广泛关注。对于粒细胞缺乏性发热患者，血液科医生在初始治疗前应综合评估患者的感染情况、感染部位和病史，特别是抗生素使用史和耐药菌感染与定植情况，以确定是否为高危耐药菌感染患者。在选择抗菌药物时，需考虑患者的体能状态、感染部位、医院内病原微生物是否存在耐药特点、所选抗菌药物与患者使用其它药物相互作用和抗菌药物在患者体内有效药物浓度等因素。通常初始治疗采用三代或四代头孢菌素、酶抑制剂复合制剂或碳青霉烯类药物，对于无明显耐药菌感染的患者往往有效。然而，对于先前有耐碳青霉烯类肠杆菌目细菌或耐碳青霉烯铜绿假单胞菌定植或感染的患者，需进行进一步评估并选择针对耐药菌的合适药物进行治疗，以降低初始经验性治疗粒细胞缺乏性发热患者的死亡率。

 

04

感染医线：依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，目前已经在国内上市可及。此类新型药物具有怎样的药物优势，将在血液病患者和干细胞移植受者的CRO抗感染治疗中发挥怎样的角色？

 

冯四洲教授：中国《中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物应用指南（2020版）》指出，粒缺伴发热的主要病原学为革兰阴性杆菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等，而耐药菌则包括产超广谱β-内酰胺酶大肠埃希菌（ESBL-EC）、CRKP、CRPA、CRAB等。这为临床医生的初始抗菌药物选择提供了方向，要求药物能够覆盖最常见和毒力强的病原菌，同时具有抗假单胞菌活性和良好的安全性^[5]。近年来，血液病患者中嗜麦芽窄食单胞菌感染率呈上升趋势。嗜麦芽窄食单胞菌对碳青霉烯类抗生素天然耐药，对青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类抗生素耐药率高，给临床抗感染治疗和感染防控带来不小的挑战^[6]。

 

依拉环素作为全球首个氟环素类抗菌药，其特有的分子结构修饰使得其药物性能得到了全面的提升，具有抗菌谱广、抗菌活性强、组织浓度高、联合用药有协同作用、临床疗效和安全性好等优势。依拉环素具有非常广的抗菌谱，可有效覆盖临床常见的革兰阴性菌（G-）、革兰阳性菌（G+）、厌氧菌、非典型病原菌和多重耐药菌（不包含铜绿假单胞菌）^[7]。依拉环素还具有强效的抗菌作用，尤其对产ESBL或AmpC β-内酰胺酶的肠杆菌目细菌、CRE、CRAB、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRE）具有较强体外抗菌活性^[8]。体外数据显示，依拉环素对泛耐药（XDR）的鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌的抗菌活性显著优于替加环素^[9]。在中国医学科学院血液病医院开展的一项涉及140例嗜麦芽窄食单胞菌血流感染血液病患者的研究中，有90%以上的患者在1个月内使用过碳青霉烯类抗生素，约60%的患者在碳青霉烯类抗生素治疗过程中发生了突破性感染，其中有2例患者在接受依拉环素治疗后获得了完全治愈。

 

综上，我国粒缺伴发热患者以革兰阴性杆菌为主，耐药趋势升高明显。依拉环素凭借其广泛的抗菌谱、对国内病原微生物的高敏感性、对多种耐药菌株的覆盖以及强大的抗菌活性，且组织浓度高、联合治疗有协同相加作用，疗效和安全性经过不同感染部位真实世界研究验证，展现出了在血液科中的应用潜力，尤其能够迅速退热的特点更是具有重要的临床意义[10]。因此血液科患者抗感染初始经验性治疗时，对于高度怀疑患者存在多重耐药菌（不包含铜绿假单胞菌）感染时依拉环素应作为一个重要的考虑选项。

 

参考文献

 

1. 冯四洲，庞爱明.急性髓系白血病自体造血干细胞移植研究进展[J].临床血液学杂志，2021，34（9）:608-612

 

2. Int J Hematol,2018,107(4):168-477.

 

3. Bone Marrow Transplant,2021,56(6):1272-1280.

 

4. Biol Blood Marrow Transplant,2014,20(7):1021-1025.

 

5. 中华医学会血液学分会， 中国医师协会血液科医师分会. 中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020年版）. 中华血液学杂志， 2020， 41（12）:10.

 

6. 周华，李光辉，卓超，杨毅，石岩，陈佰义，陈良安，何礼贤，胡必杰.中国嗜麦芽窄食单胞菌感染诊治和防控专家共识[J].中华医学杂志，2013，93（16）:1203-1213.DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2013.16.002.

 

7. Pharmacotherapy. 2020 Mar;40（3）:221-238

 

8. BMC Infect Dis. 2019 Jun 10;19（1）:508.

 

9. ECCMID 2021 Poster.

 

10. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58（4）:1847-54. 

 

 

冯四洲 教授

 

北京协和医学院医学博士，主任医师，二级教授，博士研究生导师

 

天津市首届名医；天津市第十七届、第十八届人大代表

 

1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究

 

中国医学科学院血液病医院造血干细胞移植中心副主任

 

中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员

 

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员

 

中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会副主任委员

 

中华医学会血液学分会抗感染学组副组长

 

中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员

 

中国老年医学学会血液病学分会常委

 

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委

 

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

 

天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员

 

中华器官移植杂志编委、中国感染与化疗杂志编委、临床血液学杂志编委、临床内科杂志编委、内科急危重症杂志编委、淋巴瘤&白血病杂志编委、生物医学工程与临床杂志编委。

 

发表核心期刊论文及SCI论文150余篇，获省部级科技进步奖5项

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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