编者按：抗微生物药物在各种感染性疾病的治疗过程中发挥了重要作用，但随着该类药物的广泛应用，抗微生物药物耐药性（AMR）问题也日益突出。其中，以碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）为代表的多重耐药菌（MDRO）给临床抗感染治疗带来了严峻挑战。在近日举行的2023年细菌真菌感染诊治培训项目·培元计划多重耐药菌感染专题会中，多位感染领域专家分享了MDRO感染治疗的困境和突破，并展望新型抗菌药为我国抗感染治疗临床实践带来的价值。

 

本场专题会由复旦大学附属华山医院抗生素研究所所长王明贵教授担任主席，在王教授的介绍下，复旦大学附属华山医院田月如教授、黄海辉教授分别带来了题为“中国CRO耐药新形势下的思考及应对”和“CRAB感染治疗的困境与进展”的精彩报告。

 

 

01

田月如教授：中国CRO耐药新形势下的思考及应对

 

中国CRO耐药新形势

 

 

田月如教授首先介绍了我国目前的耐药形势。中国细菌耐药监测网（CHINET）2023上半年数据显示，临床感染仍以革兰阴性菌（G-菌）为主，约占70%。在排名前5位的分离菌中，除金黄色葡萄球菌外，其余均为G-菌。尤为引人注目的是，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的检出率已达78.6%～79.5%和29%～30%，均刷新了有监测数据以来的历史最高值。更为棘手的是，CRAB及CRKP对大部分抗菌药物耐药率颇高，由头孢他啶/阿维巴坦、多黏菌素和替加环素组成的“三剑客”已成为应对CRO感染的最后一道防线。

 

△2023上半年CRAB（左）及CRKP（右）对抗菌药的耐药率（来源：CHINET）

 

然而，“三剑客”也有其不足和短板。头孢他啶/阿维巴坦的抑酶谱窄，仅可抑制KPC酶和OXA-48酶活性，对NDM酶100%无效，因此头孢他啶/阿维巴坦仅适合用于非产金属酶的肠杆菌目细菌，同时由于部分产KPC酶菌株也对其出现了耐药，其上市时间不长但临床应用受到了新的挑战。

 

多黏菌素类药物具有异质性耐药特点，《中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识》指出由于异质性耐药菌无法通过常规药敏试验发现，常被临床忽略，存在隐形危害。国外数据显示，初始体外敏感的鲍曼不动杆菌（MIC为0.25 mg/L），当给药5d后再次检测时可能已经变为对多黏菌素高度耐药（MIC＞256 mg/L）。若异质性耐药菌株在抗菌药物压力下持续被选择，就可出现耐药基因突变成为耐药菌，导致临床治疗失败，这对治疗选择本就极为有限的CRO感染来说无疑是雪上加霜。

 

替加环素的耐药问题越来越受到关注，国内有学者对2018年1月1日～2022年12月31日5年间中国大陆人群中替加环素耐药菌株的流行病学特征及耐药传播机制进行了全面阐述，该研究汇总了89篇文献报道的3796株替加环素耐药细菌，结果显示CRKP（47.18%）是最主要的替加环素耐药菌株，紧随其后的是鲍曼不动杆菌（26.8%）和肺炎克雷伯菌（12.57%）。该结果提示，MDRO更容易出现替加环素耐药，这也使替加环素在MDRO感染中的应用价值受到挑战。

 

 

由替加环素耐药引发的思考

 

· 折点标准不一，是否需要更新？

 

自2010年替加环素在国内获批上市后，其折点一直沿用美国FDA标准（肠杆菌科：S≤2，I：4，R≥8）未做调整。然而，该折点与2019年EUCAST更新版本（大肠埃希菌：S≤0.5，R＞0.5）差异很大。2014年德国国家药敏委员会回顾多项研究发现，替加环素折点过高，治疗达标率低（MIC为1 mg/L时，总体达标率＜30%），据此EUCAST曾于2018年降低替加环素折点（肠杆菌科：S≤1，R＞2），并于2019年再次下调了折点（肠杆菌目仅保留了大肠埃希菌和克氏柠檬酸杆菌，且调整为：S≤0.5，R＞0.5；取消肺炎克雷伯杆菌等其他肠杆菌目细菌折点）。若国内采用EUCAST新标准，那么替加环素耐药检出率或将大幅提高。

 

△折点过高，临床达标率低，促使EUCAST更新替加环素折点

 

· 若降低折点，提高剂量能否解决耐药问题？

 

替加环素具有非线性血浆蛋白结合（PPB）的特点，该特点会影响药物的最小抑菌浓度（MIC）和治疗达标率（PTA）。研究显示，当MIC为0.5 mg/L时，不考虑PPB，PTA可达90.9%；而考虑PPB时，PTA仅为9.2%。如果要实现PTA≥90%，不考虑PPB的MIC为0.5 mg/L，考虑PPB的MIC为0.25 mg/L。同时，非线性PPB还意味着，提高剂量不一定能够提高达标率。相关分析发现，当不考虑PPB时，替加环素对大肠埃希菌的治疗达标率随着替加环素剂量的增加而增加；而当考虑PPB时，在100～300 mg剂量下，达标率并未随着剂量的增加而显著增加。此外，考虑到增加替加环素剂量还会增加不良反应风险，提高剂量似乎并非良策。

 

△替加环素非线性PPB特点影响其MIC和PTA（左），而提高剂量不一定能够提高PTA（右）

 

· 替加环素的全因死亡风险是否与其潜藏的耐药问题及不合理的折点标准有关？

 

一项针对Ⅲ、Ⅳ期临床试验的荟萃分析显示，接受替加环素治疗的患者中有4%（150/3788）死亡，对照组患者中有3%（110/3646）死亡，校正后的全因死亡率风险差异为0.6%（95%CI：0.1～1.2），其原因尚未确定。药物本身特点、潜藏耐药问题、不合理的药敏折点标准等可能对其全因死亡风险产生影响，但仍需进一步验证。目前，关于替加环素增加全因死亡风险的警示语已更新至国内外说明书。

 

应对CRO耐药难题的新方案

 

全球首个全合成氟环素类抗菌药物依拉环素对四环素的核心D环进行了结构改造，包括在C7位引入氟原子，在C9位引入吡咯烷乙酰氨基，结构修饰为依拉环素带来了更好的抗菌活性、PK特征和耐受性。

 

△依拉环素与替加环素的结构对比

 

依拉环素肺组织浓度高，其在肺泡上皮衬液（ELF）和肺泡巨噬细胞（AM）中的浓度比血浆浓度高6倍和50多倍。依拉环素在肺部、血浆的浓度均高于替加环素。全球药敏数据显示，依拉环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性是替加环素的4倍，对肺炎克雷伯菌、肠杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌的体外抗菌活性是替加环素的2倍。此外，依拉环素对大环内酯类、四环素类和/或氟喹诺酮类耐药的非典型病原体（包括肺炎支原体）也具有良好的体外抗菌活性。

 

长期应用四环素类药物可使细菌产生四环素类抗性基因（TRGs），主要包括外排基因和核糖体保护基因，而依拉环素通过结构修饰克服了细菌对传统四环素类药物的两大耐药机制。研究显示，对第一和第二代四环素类药物耐药的病原体，依拉环素依然具有体外抗菌活性。依拉环素不被碳青霉烯酶水解，不受是否产碳青霉烯酶的影响，相关研究结果显示，依拉环素对KPC、NDM、OXA-48阳性大肠埃希菌耐药菌株（≥1种碳青霉烯药物耐药）均具有良好的敏感性。

 

△依拉环素可对抗传统四环素类药物两大耐药机制（左）且不受是否产碳青霉烯酶影响（右）

 

依拉环素与其他抗菌药物联用对CRE和CRAB等耐药菌具有协同作用而无拮抗作用，其中针对CRAB，依拉环素与亚胺培南联用的协同率可达55%。

 

在药敏试验方面，与替加环素不同，依拉环素的药敏结果基本不受培养基新鲜程度、培养基中的成分和其他非标准相关因素的的影响，药敏结果相对准确可靠。在药敏折点方面，田月如教授指出，FDA依拉环素的折点标准相当于或低于EUCAST标准，有利于临床微生物实验室的执行。

 

02

黄海辉教授：CRAB感染治疗的困境与进展

 

CRAB流行现状

 

黄海辉教授表示，鲍曼不动杆菌是院内获得性感染的常见病原体，多见于ICU患者的医院获得性肺炎/呼吸机相关性肺炎（HAP/VAP），此外鲍曼不动杆菌还可引起血流感染、尿路感染、脑膜炎等。而一旦鲍曼不动杆菌出现耐药，发展为CRAB时，临床将面临极大挑战。由于CRAB感染治疗难度大且治疗手段极为有限，在2017年世界卫生组织（WHO）发布的首份抗生素耐药“重点病原体”清单中，CRAB位列“极为重要”类别的首位。

 

CRAB在我国的检出率颇高，CHINET最新数据显示，CRAB在广西、黑龙江、辽宁等12个省/自治区的检出率已超过75%，其余省份大多也已超过50%，可见我国耐药形势之严峻。黄海辉教授还介绍到，CRAB感染难治的原因在于，其不仅仅对碳青霉烯类药物耐药，对复方磺胺甲噁唑（SMZ）、阿米卡星、头孢哌酮/舒巴坦等多种抗菌药物的耐药率也超过了70%。

 

△2022年，我国近四成的省市CRAB检出率超75%

 

现有治疗方案评估

 

那么多黏菌素类和替加环素治疗CRAB感染的疗效如何呢？黄海辉教授首先介绍了多黏菌素类药物。鲍曼不动杆菌对多黏菌素可呈现异质性耐药。异质性耐药意味着同一分离株的不同亚群对多黏菌素表现出不同的敏感性，一小部分亚群可逃逸药物的“杀伤”继续生长繁殖，导致临床治疗失败。此外，多黏菌素类药物长期存在的肾毒性问题，使其剂量增加受到限制，可见其治疗CRAB感染还是存在诸多不足的。

 

△多黏菌素单药和联合方案治疗CRO感染的疗效对比

 

一项系统回顾和荟萃分析比较了替加环素为基础的方案和黏菌素为基础的方案治疗MDR-AB感染的安全性和疗效，结果显示，二者的整体临床缓解率相当，但替加环素组总微生物清除率略低（32.1% vs. 42.9%），全因死亡率较高（41.1% vs. 34.3%）。临床应用替加环素治疗CRAB感染时通常要增加剂量，而此举也将增加不良反应风险。相关回顾性研究发现，高剂量（100 mg）+延长疗程（＞14 d）治疗的患者药物性肝损伤（DILI）比例显著高于标准剂量+常规疗程（100.0% vs.18.1%，P<0.05），回归分析显示，高维持剂量（OR 1.028，P=0.002）、延长疗程（OR 1.208，P=0.000）是替加环素相关性药物性肝损伤的独立因素。此外，由于替加环素血浓度和尿液浓度低，也不宜用于治疗血流感染和尿路感染。

 

△替加环素方案和黏菌素方案治疗MDR-AB感染的安全性和疗效对比

 

新型药物治疗优势

 

近年来国内外也推出了多款新型抗菌药物，但当前国内已上市且对CRAB具有体外抗菌活性的新抗菌药物只有依拉环素。

 

如前所述，依拉环素进行了结构改造，其中氟原子的引入可显著改变分子构象、药物解离常数（pKa）、活性、渗透性等；经侧链结构改造的依拉环素，与细菌核糖体30S亚基的亲和力更强。因此，依拉环素不仅延续了四环素类广谱的特点，可覆盖多重耐药的G+菌、G-菌以及包括支原体在内的非典型病原体；而且明显提高了对CRAB的抗菌活性，以及肺组织中浓度。

 

△依拉环素抗菌谱广

 

国外多项回顾性研究显示，以依拉环素为基础的方案治疗CRAB感染可获满意疗效，安全性也较好。期待今后大规模的真实世界研究，如前瞻性的队列研究或RCT研究将进一步明确依拉环素治疗CRAB感染的有效性和安全性。

 

△依拉环素真实世界研究

 

03

对话新型抗菌药在耐药时代的价值

 

在王明贵教授的主持下，中南大学附属湘雅医院邹明祥教授与黄海辉教授、田月如教授展开了对话讨论，深入分析了新型抗菌药物的应用现状和临床价值。

 

邹明祥教授首先分享了“三剑客”的不足，在临床需求难获满足的当下，新药的出现可以说是“时代的呼唤”，依拉环素的横空出世将为临床带来更多选择空间。依拉环素具有抗菌谱广、抗菌活性强等优势，现有的体外研究、临床试验以及真实世界研究已经打下了坚实的基础，值得今后在更多临床实践中积累使用经验。

 

田月如教授表示，在涉及全国24家医院的1300余株菌株的分析中，依拉环素E-test结果与参考方法结果符合率高，与替加环素相比，依拉环素的检测方法要方便许多。对于替加环素的检测，商品化检测仪器的结果是非常不准确的，容易出现假中介、假耐药的情况，需要人工进行复检；而依拉环素的检测方法相对准确可靠，对于微生物检测人员来说更为友好。此外，华山医院抗生素研究所也已经积累了一些依拉环素使用经验，一些危重患者在经过治疗后获得了不错的治疗效果。相信依拉环素将会成为混合感染、危重症感染等患者的一项重要选择。

 

黄海辉教授则介绍到，目前以依拉环素为基础的方案在移植科应用相对较多，包括肺部感染、腹腔感染和血流感染等，绝大部分为CRAB所致。由于移植受者的免疫功能低下，一旦发生MDRO感染，死亡率极高，应及早启动有效的抗感染治疗，且由于病情严重，联合用药较为多见。体外研究显示依拉环素与碳青霉烯类、多黏菌素类、氨基糖苷类等抗菌药物联用多具协同或相加作用，无拮抗，具有较好的联用基础。目前依拉环素的国内临床应用多以单个病例为主，期待临床能早日开启随机对照试验，为临床实践提供更多参考依据。

 

 

04

总结

 

最后，王明贵教授总结道，我国CRO耐药形势严峻，传统抗菌药物难以坚守防线，迫切需要引入新型药物。从目前国内外的相关研究和反馈来看，依拉环素在治疗CRE、CRAB感染中取得了良好的疗效和安全性结果，希望在今后的临床实践中依拉环素能够覆盖更多有治疗需求的患者，让更多中国患者获益。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

凡署名原创的文章版权属《感染医线》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。