编者按：由于疾病本身或抗血液病治疗对造血系统、免疫系统的损伤，以及造血干细胞移植受者需要免疫抑制等因素，血液病患者和造血干细胞移植受者的感染风险较高，对患者的生存和预后带来极大挑战。尤其是在新冠大流行的情况下，如何为患者提供延续的血液病治疗，以及有效的新冠感染防治，对临床医生提出了更高要求。回顾已经落幕的2022年，血液病感染领域发生了哪些重要的研究进展或指南共识变化？《感染医线》邀请北京大学人民医院孙于谦教授总结如下。

 

01

病原学诊断

 

病原学诊断一直是血液病感染所面临的一大挑战，临床中有不少血液病感染患者无法找到明确的病原体，我们希望能够寻找到快速、简便、特异的病原诊断技术。近年来，病原宏基因组二代测序（mNGS）作为一种快速、不依赖于培养且无偏倚的诊断方法已在感染诊断领域引起了广泛关注， 在血液病患者的感染诊断及治疗中的价值同样日益重要。

 

2022年12月，中国医学科学院血液病医院冯四洲教授团队在Journal of Infection发表的一项研究^[1]，比较了mNGS与传统微生物学检测的诊断准确性及价值。这是目前血液病感染领域mNGS诊断的最大宗研究，值得我们进一步关注mNGS在此领域的应用。

 

研究结果显示，在血液病患者的血液样本中进行mNGS检测的病原检出率明显高于传统微生物学检测（72.6% vs. 31.4%），血液样本病原mNGS检测的灵敏度为82.6%，特异度为59.0%。与非粒缺组患者相比，粒缺组传统微生物学检测阳性率明显低于非粒缺组，联合血液样本病原mNGS检测可以提高病原检出率。同时，血液样本病原mNGS相比传统微生物学检测，检出的微生物种类更多，尤其对于肺孢子菌、毛霉、诺卡菌、分枝杆菌等传统微生物学检测阳性率较低的病原种类，血液样本病原mNGS检测性能明显优于传统微生物学检测。

 

△血液病患者采用血液样本病原mNGS检测的病原检出情况

 

02

细菌感染

 

中性粒细胞减少伴发热（FN）是血液系统恶性肿瘤治疗的常见并发症，临床中大约有40%的病例不能发现感染病灶或病原学原因^[2]，临床上经常采用碳青霉烯类药物作为此类患者的经验性治疗，但对于体温正常后应该在何时停药？国内外指南对此问题仍有争议。

 

2022年6月发表于《柳叶刀-血液病学》（Lancet Haematol）的一项来自荷兰的非劣效性、开放标签、多中心、随机试验^[3]，纳入281例因血液系统恶性肿瘤接受强化化疗或造血干细胞移植治疗且发生FN的成年患者，随机接受美罗培南短程（3天）或长程（≥9天）抗菌治疗。结果显示，短程和长程治疗的治疗失败率分别为19%和15%，两组没有显著差异（校正后风险差异为4.0%，90%CI：–17%~97%，P=0.25），短程治疗组的严重不良事件发生率（16% vs 10%）、死亡率（3% vs 1%）略高于短程治疗组。

 

△血液病FN患者采用碳青霉烯长疗程或短疗程治疗的结局

 

03

真菌感染

 

除了细菌感染以外，真菌感染也是威胁血液病患者生命的感染性疾病。需要针对高危人群进行预防治疗。传统的真菌感染危险因素包括粒细胞缺乏、粒细胞功能缺陷、糖皮质激素药物应用等。然而，随着各类分子靶向治疗药物的应用，临床中不少患者的真菌感染并非发生在粒缺阶段，有关靶向治疗是否需要抗真菌预防尚不确定，而且许多新型靶向药物通过细胞色素P450代谢，存在药物-药物相互作用（DDI）风险，如何安全地管理不良事件和进行药物监测，值得我们关注。

 

那么，在分子靶向治疗时代下应该如何进行真菌感染的预防和治疗？2022年5月，《柳叶刀-血液病学》（Lancet Haematol）发表了《成人AML患者接受新型靶向治疗的抗真菌预防：欧洲血液学协会（EHA）专家共识》^[4]，这是首个可用于指导AML靶向治疗患者抗真菌预防治疗的指南共识。该共识对大多数情况下抗真菌预防给予中等强度推荐，但对于新型AML药物联合强化诱导化疗的患者，则强烈推荐抗真菌预防治疗。对于艾伏尼布（ivosidenib）、来他替尼（lestaurtinib）、奎扎替尼（quizartinib）、维奈托克（venetoclax）等靶向药物，该共识推荐（中等强度）在使用三唑类药物时需调整抗白血病药物的剂量。

 

△《成人AML患者接受新型靶向治疗的抗真菌预防：欧洲血液学协会（EHA）专家共识》的建议汇总

 

继伏立康唑以后，近年来国内又有艾沙康唑、泊沙康唑相继上市，为血液病真菌感染尤其是侵袭性真菌感染（IFD）患者的治疗提供了有力武器。随着这些研究进展和药物可及性的变化，《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则》已经启动第七次修订；国内也即将发布《造血干细胞移植后侵袭性真菌病诊治中国专家共识》，该共识也将对移植的时机、IFD的预防和治疗等问题提出建议，期待这些国内的指南共识能够尽快发布，为血液病患者带来更新、更优的侵袭性真菌病诊治方案。

 

04

病毒感染

 

病毒感染也是血液病患者绕不过的一大难关，例如巨细胞病毒（CMV）感染；近年来，在新冠大流行的背景下，呼吸道病毒感染也受到关注。

 

CMV感染

 

巨细胞病毒（CMV）感染仍然是血液病患者和造血干细胞移植后的常见并发症，严重威胁着患者的预后。对于CMV感染，以往我们主要依赖于“抢先治疗”来改善患者结局；近年来，莱特莫韦（Letermovir）等抗病毒药物提供了CMV一级预防的手段。

 

2017年发表于NEJM的3期研究已经证实，莱特莫韦用于造血干细胞移植患者预防治疗可显著降低CMV感染风险^[5]。此类预防治疗是否能够进一步改善患者生存预后？2022年9月发表于《临床感染病》（Clin Infect Dis）杂志的一项回顾性队列研究[6]，分析了848例患者，其中305例为受体和供体CMV阴性（R-/D-），364例为受体CMV阳性且未使用莱特莫韦一级预防（R+/no-LET），160例为受体CMV阳性且使用莱特莫韦一级预防（R+/LET）。结果显示，相较于R-/D-，R+/no-LET的校正死亡风险比（aHR）为1.40（95%CI：1.01~1.93），而R+/LET的aHR为0.89（95%CI：0.57~1.41），表明莱特莫韦预防治疗可以减少CMV阳性对造血干细胞移植受者的生存影响。

 

△造血干细胞移植受者使用或未使用莱特莫韦CMV预防治疗的1年生存曲线

 

随着我国造血干细胞移植技术的快速发展，我们需要进一步规范和完善CMV感染的管理。在这样的背景下，中华医学会血液学分会干细胞应用学组撰写和发布了我国首个CMV感染管理相关的专家共识——《异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染管理中国专家共识（2022年版）》^[7]。该共识对CMV感染相关定义、流行病学与危险因素、诊断、CMV监测、预防、CMV病毒血症的治疗、CMV病的治疗等7大内容进行阐述，为我国造血干细胞移植患者CMV感染的诊疗管理提供了规范性的指导文件。

 

新冠病毒感染

 

血液病患者也是新冠病毒的易感人群，而且感染后进展为重症疾病和死亡的风险较高。例如，2022年美国ASH大会口头报告中的一项针对5703例造血干细胞移植患者的研究提示，造血干细胞移植后4周内感染新冠，患者的30天死亡率可明显增加（OR=4.63，95%CI：1.34~12.1，P=0.005）^[8]。

 

为了进一步降低血液病患者和造血干细胞移植后感染新冠以及疾病进展风险，NCCN更新了《癌症相关感染的预防和治疗指南》^[9]、ECIL推出了《血液系统恶性肿瘤患者或造血细胞移植受者的COVID-19管理建议》^[10]。中国的专家也推出了我们自己的指南共识。2022年初，中华医学会血液学分会和中国康复医学会血液病康复专业委员会组织专家撰写、发布了《成人血液病患者接种新型冠状病毒疫苗中国专家共识（2022年版）》^[11]，近期也更新至2023版[12]。这些指南共识可为血液病患者和造血干细胞移植后的新冠感染预防、治疗提供指导性建议。

 

△ECIL关于血液系统恶性肿瘤患者或造血细胞移植受者的COVID-19管理建议

 

△《成人血液病患者新型冠状病毒疫苗接种中国专家共识（2023年版）》的主要建议

 

05

分枝杆菌感染

 

相较于细菌、真菌、CMV感染，结核和非结核分支杆菌感染在血液病和造血干细胞移植患者中的发生率相对比较低，但相较于普通人群的感染风险更高，而且难以诊断、治疗周期长、容易发生耐药。

 

2022年5月，《柳叶刀-感染病》（Lancet Infect Dis）发表了《血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植成人的分枝杆菌感染：第8届欧洲白血病感染会议（ECIL）指南》^[13]，该指南首次对血液系统恶性肿瘤患者分枝杆菌感染的全程管理提出建议，可为临床提供参考依据。

 

△ECIL关于血液系统恶性肿瘤和造血干细胞移植成人分枝杆菌感染的指南建议（左右滑动查看更多）

 

以上是笔者对2022年血液病感染领域的部分重要研究进展和指南共识的更新变化进行总结。希望在新的一年里，血液病感染领域能够涌现更多创新研究，进一步为血液病患者提供更加优化的感染防治方案。

 

参考文献

 

[1]Chunhui Xu 1, Xin Chen 2, Guoqing Zhu, et al. Utility of plasma cell-free DNA next-generation sequencing for diagnosis of infectious diseases in patients with hematological disorders.  Infect, 2023 Jan;86(1):14-23. doi: 10.1016/j.jinf.2022.11.020. 

 

[2]Teh BW. The long and short of antibiotic management for neutropenic fever in patients with haematological malignancy. Lancet Haematol. 2022;9(8):e548-e549. doi:10.1016/S2352-3026(22)00179-X

 

[3]de Jonge NA, Sikkens JJ, Zweegman S, et al. Short versus extended treatment with a carbapenem in patients with high-risk fever of unknown origin during neutropenia: a non-inferiority, open-label, multicentre, randomised trial [published correction appears in Lancet Haematol. 2022 Sep;9(9):e641]. Lancet Haematol. 2022;9(8):e563-e572. doi:10.1016/S2352-3026(22)00145-4

 

[4]Stemler J, de Jonge N, Skoetz N, et al. Antifungal prophylaxis in adult patients with acute myeloid leukaemia treated with novel targeted therapies: a systematic review and expert consensus recommendation from the European Hematology Association [published correction appears in Lancet Haematol. 2022 Jun;9(6):e398]. Lancet Haematol. 2022;9(5):e361-e373. doi:10.1016/S2352-3026(22)00073-4

 

[5]Marty FM, Ljungman P, Chemaly RF, et al. Letermovir Prophylaxis for Cytomegalovirus in Hematopoietic-Cell Transplantation. N Engl J Med. 2017;377(25):2433-2444. doi:10.1056/NEJMoa1706640

 

[6]Su Y, Stern A, Karantoni E, et al. Impact of Letermovir Primary Cytomegalovirus Prophylaxis on 1-Year Mortality After Allogeneic Hematopoietic Cell Transplantation: A Retrospective Cohort Study. Clin Infect Dis. 2022;75(5):795-804. doi:10.1093/cid/ciab1064

 

[7]中华医学会血液学分会干细胞应用学组.异基因造血干细胞移植患者巨细胞病毒感染管理中国专家共识（2022年版）[J].中华血液学杂志,2022,43(8):617-623.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2022.08.001.

 

[8]Blood and Marrow Transplantation (BMT) within Four Weeks of Sars-Cov-2 Infection Is Associated with Increased Risk of Mortality: A National COVID Cohort Collaborative Study. 2022 ASH.

 

[9]NCCN Guidelines Version 3.2022: Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections

 

[10]Cesaro S, Ljungman P, Mikulska M, et al. Recommendations for the management of COVID-19 in patients with haematological malignancies or haematopoietic cell transplantation, from the 2021 European Conference on Infections in Leukaemia (ECIL 9). Leukemia. 2022;36(6):1467-1480. doi:10.1038/s41375-022-01578-1

 

[11]中国康复医学会血液病康复专业委员会,中华医学会血液学分会. 成人血液病患者接种新型冠状病毒疫苗中国专家共识(2022年版)[J]. 中华血液学杂志,2022,05:359-364.

 

[12]中国康复医学会血液病康复专业委员会, 中华医学会血液学分会. 成人血液病患者新型冠状病毒疫苗接种中国专家共识（2023年版） [J/OL] . 中华血液学杂志, 2023,44：网络预发表. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2023.01.004.

 

[13]Bergeron A, Mikulska M, De Greef J, et al. Mycobacterial infections in adults with haematological malignancies and haematopoietic stem cell transplants: guidelines from the 8th European Conference on Infections in Leukaemia. Lancet Infect Dis. 2022;22(12):e359-e369. doi:10.1016/S1473-3099(22)00227-4

 

 

孙于谦 教授

 

北京大学人民医院

 

第十一届中华医学会血液学分会造血干细胞应用学组委员兼秘书

 

第十届中华医学会血液学分会血栓与止血学组委员

 

北京医师协会血液科医师分会总干事

 

北京市医学会血液学分会青年委员会委员

 

中国老年医学学会血液学分会移植感染专业组委员

 

中国医药教育协会感染疾病专业委员会青年委员

 

欧洲骨髓移植协作组（EBMT）高级访问学者

 

欧洲骨髓移植协作组（EBMT）全球青年大使

 

（来源：《感染医线》）

 

声 明

 

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