炭疽（Anthrax）是由炭疽芽孢杆菌（Bacillus anthracis）引起的人兽共患病，主要发生在牛、马、羊等草食动物中，在牧区呈地方性流行。常见的炭疽类型包括肺型、肠型、皮肤型，这3型均可继发或并发较为少见的脑膜型炭疽（炭疽性脑膜炎）。皮肤型、肠型炭疽早期治疗的预后相对较好，肺型炭疽的死亡率高达90%，而脑膜型炭疽的致死性几乎为100%！目前文献仅报道13例脑膜型炭疽幸存者^[1]。

 

本期“病例共享”介绍一例吸入性炭疽患者，表现为颅内出血和颅压升高的脑膜型炭疽；经过联合抗菌药治疗、抗毒素治疗以及呼吸、肾脏和循环支持等综合治疗，最终康复出院。其诊治过程有助于我们了解脑膜型炭疽的致病机制和诊治要点。

 

01

病例介绍

 

患者为49岁男性，既往健康，有吸烟史；曾在农场工作，主要任务是清除农场堆积的稻草、粪便，工作时未戴口罩。

 

入院2天前出现咽痛、干咳、低热，对症治疗后病情发生进展，出现头痛、定向障碍、烦躁不安。在社区医院急诊发现有精神状态改变、呼吸困难、高热、脑膜刺激症状和体征。血常规显示白细胞和中性粒细胞升高（图1）。头颅CT正常，但腰穿显示脑脊液浑浊、符合细菌性感染特征（葡萄糖15 mg/dL，蛋白286 mg/dL，白细胞 1630/L，中性粒细胞85%）。

 

采集血培养后，使用头孢曲松、万古霉素进行经验性治疗（图1）。入院后6小时内，患者精神状态进一步恶化，格拉斯哥昏迷评分由12分降至8分（睁眼反应2分，言语2分，屈曲反应4分），行气管插管后转入重症监护室（ICU），并开始使用氨苄西林、左氧氟沙星抗感染治疗。

 

图1. 入院后的治疗措施及白细胞、血小板变化

 

入院第6天，胸部平片显示肺实样变和双侧胸腔积液（图2A）。入院第2天，脑脊液、血培养回报为革兰阳性细菌（图3），故怀疑为炭疽，抗生素治疗改为美罗培南（2 g/8h）、左氧氟沙星（500 mg/12h）、克林霉素（600 mg/8h，第11天时克林霉素更换为利奈唑胺 600 mg/12h）（图1）。血培养分离物经微生物中心确认为炭疽芽孢杆菌PCR阳性。

 

图2. 入院第6天和第51天胸片

 

图3. 入院后第一次血培养为革兰阳性杆菌

 

入院后的其他治疗包括机械通气、升压药、激素、肾脏替代治疗等（图1）。入院后第13天、第17天分别留置右侧、左侧胸腔引流管，胸腔引流液送培养（结果：培养阴性，但PCR为阳性）并检测炭疽毒素致死因子（LF）。

 

入院腰穿ICP检测颅内压＞30?mmHg（正常范围：5–15?mmHg）（图4），给予高渗盐、甘露醇等降压治疗。入院第3天留置腰椎脑脊液引流管，引出血性液体。第二次头颅CT显示蛛网膜下腔及脑实质内小出血灶和轻微脑水肿，无脑疝（图5A）。

 

图4. 入院后的神经系统症状变化和治疗

 

图5. 头颅CT脑出血、水肿、脑疝变化

 

从入院至第10天，患者感染性休克和呼吸功能不全得到改善，停用升压药（去甲肾上腺素最高剂量为1 g/kg/min）、激素和连续肾脏替代治疗，并开始脱离机械通气，拔除颅内压监测和腰椎引流管，减少镇静，患者逐渐恢复意识（格拉斯哥评分为10）。

 

然而，在入院第18天时患者神经症状突然恶化（格拉斯哥评分降至6），再次镇静并进行第3次CT检查（图5B），显示左侧基底节有一个新的血肿，弥漫性脑水肿伴有中脑压迫、钩回疝，ICP为＞30mmHg。入院第20天CT显示脑水肿、中脑压迫加重。考虑为脑炎型炭疽导致脑水肿，入院第27天给予raxibacumab（一种针对炭疽杆菌保护性抗原的单克隆抗毒素）同情用药，未出现任何不良事件。

 

在接受raxibacumab治疗后，第5次CT显示钩回疝、中脑压迫有所改善。入院第31天行第6次CT显示有进一步改善，大部分血肿小时，脑水肿明显减轻。入院第37天停止机械通气，第51天胸片显示双肺清晰（图2B），第58天转至普通病房，第68天出院。

 

02

病例讨论

 

这是一例吸入性炭疽引起的肺型和脑膜型炭疽病，2001年以前报道的吸入性炭疽死亡率可达90%，而脑膜型炭疽几乎是100%致命，在该病例报告之前，仅有12例脑膜型炭疽幸存者的报道。该病例诊治过程中有以下几点提示。

 

首先是致死因子（LF）的检测和应用。结合病史、查体及相关检查可诊断炭疽，但应该如何及时脑膜型炭疽等致死性疾病的高危因素及预后判断？炭疽芽孢杆菌分泌的水肿毒素（ET）和致死毒素（LT）是关键的致死因子，其中ET由保护性抗原（PA）和水肿因子（EF）组成，LT由PA和LF组成。此前报道皮肤炭疽患者（n=20）的血清LF＜2 ng/mL，注射性炭疽患者（n=12）则＜100 ng/mL^[2-3]；吸入性炭疽的血清LF水平可能更高，比如该例患者入院第2天的血清LF高达362 ng/mL。在接受raxibacumab治疗好转后，血清LF则降至39 ng/mL，胸腔积液的LF水平则比较低。炭疽毒素可来源于循环（透过血脑屏障），或者在大脑中产生，目前对炭疽毒素的半衰期、治疗预后相关性等尚不清楚，LF或可作为吸入性炭疽出现全身或颅内毒素的重要标志物。

 

表1. 不同样本的致死因子（LF）、抗保护性抗原（PA）IgG、致死毒素中和活性（TNA）检测

 

其次是关于脑膜炎和脑出血。尽管炭疽性脑膜炎常被描述为出血性脑膜炎，但实际上有明显颅内出血的脑膜型炭疽并不常见，既往报道的12例幸存者中，仅有2例有颅内出血^[4-5]。除了颅内毒素引起的脑炎、脑水肿、颅内高压可导致颅内出血以外，也需要注意其他相关治疗导致的出血。例如，该例患者在入院第18天突发病情恶化，脑出血、脑水肿和脑疝加重，不除外与抗菌药物（利奈唑胺、头孢曲松、美罗培南）导致的白细胞减少、血小板减少（图1）相关。

 

最后是抗毒素治疗。目前，美国FDA已经批准了3种抗毒素疗法用于炭疽病治疗：多克隆炭疽免疫球蛋白静脉注射液、单克隆抗毒素raxibacumab和obiltoxaximab（分别于2015年、2012年和2016年批准）。这些药物可以阻断炭疽芽孢杆菌的保护性抗原蛋白，动物研究显示暴露后早期给药可以降低炭疽热风险、提高存活率[6]，但没有数据表明抗毒素治疗可以干扰细胞内毒素。现有的抗毒素疗法为大分子药物，理论上难以透过血脑屏障，但出血和脑膜炎可严重损伤血脑屏障，所以脑膜型炭疽患者可能对raxibacumab治疗仍然有效。

 

总之，脑膜型炭疽是一类致死性疾病，目前报道的幸存案例极少。以往的临床实践中，主要以抗感染治疗和降颅压、机械通气等支持性治疗为主，该例患者为吸入性脑膜型炭疽，血清LF水平明显升高，脑出血、脑水肿有进展恶化，加入raxibacumab治疗后疾病好转，早期使用抗毒素治疗可能有助于减轻脑膜炎、脑水肿。

 

参考文献

 

[1]Lombarte Espinosa E, Villuendas Usón MC, Arribas García J, et al. Survival of Patient With Hemorrhagic Meningitis Associated With Inhalation Anthrax. Clin Infect Dis. 2022;75(Suppl 3):S364-S372.

 

[2]Boyer AE, Quinn CP, Beesley CA, et al.  Lethal factor toxemia and anti-protective antigen antibody activity in naturally acquired cutaneous anthrax. J Infect Dis 2011; 204:1321–7.

 

[3]Cui X, Nolen LD, Sun J, et al.  Analysis of anthrax immune globulin intravenous with antimicrobial treatment in injection drug users, Scotland, 2009-2010. Emerg Infect Dis 2017; 23:56–65.

 

[4]Tahernia AC, Hashemi G. Survival in anthrax meningitis. Pediatrics 1972; 50:329–33.

 

[5]Bindu M, Vengamma B, Kumar G. Anthrax meningoencephalitis successfully treated. Eur J Neurol 2007; 14:e18.

 

[6]Hesse EM, Godfred-Cato S, Bower WA. Antitoxin use in the prevention and treatment of anthrax disease: a systematic review. Clin Infect Dis 2022; 75:S432–40.

 

（来源：《感染医线》）

 

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