当地时间2月19～22日，2023年反转录病毒和机会性感染（CROI 2023）在美国华盛顿州西雅图举行。CROI大会始于1993年，旨在促进人类对反转录病毒和相关疾病的流行病学和生物学研究的学术交流，涵盖人类免疫缺陷病毒（HIV）、肝炎病毒、新型冠状病毒、猴痘病毒以及其他病毒感染。本次CROI大会上报道了两项多西环素用于性传播感染（STI）暴露后预防（PEP）的研究，结果显示在顺性别女性中没有预防效果；但在性少数人群诊断STI后使用多西环素PEP，可降低42%的新发STI感染风险。此外，还有研究探索了多西环素的黏膜药理学特征以及多西环素PEP的抗生素耐药。

 

细菌性STI发病率在全球范围内一直呈上升趋势。2022年ADIS大会上报道的DoxyPEP研究证实：在HIV暴露前预防（PrEP）或HIV感染的男男性行为者、跨性别女性中，将多西环素作为此类人群的PEP，可降低STI的发生率。

 

往期推荐

 

AIDS 2022丨DoxyPEP研究：多西环素可作为这类人群的“后悔药”

 

01

多西环素PEP：女性无效

 

多西环素PEP在男男性行为者（MSN）和跨性别女性中已被证实可显著降低淋球菌、衣原体病、梅毒等STI风险，但其在顺性别女性中的预防作用尚不明确。明尼苏达大学的Jenell Stewart在本次CROI大会上报道的研究填补了这一空白，尽管为阴性结果。

 

这项开放性随机试验，在肯尼亚Kisumu地区招募28-30岁的顺性别女性，随机分为两组：PEP组女性在高危性交后72小时内口服200mg多西环素（强力霉素）进行预防治疗；对照组女性则接受标准治疗（每季度筛查和治疗STI）。所有参与者均每天口服HIV PrEP；不要求避孕，但怀孕期间需停用多西环素。研究的主要终点是任何衣原体、梅毒、淋病的发生（预设样本至少66例，STI发病率减少50%）。

 

研究共招募了449名女性，97%的受试者完成了预期随访。中位年龄为24岁（IQR：21-27），36.7%为性服务者；基线STI患病率为17.9%（衣原体14.1%，淋病3.8%，梅毒0.4%）。

 

 

一共在109次随访中检测到STI事件（85例衣原体、31例淋病、8例衣原体/淋病、1例梅毒），其中50例来自PEP组，59例来自标准治疗组，两组的STI相对感染风险没有显著差异（RR 0.88，95%CI：0.60~1.29，P=0.51）。衣原体（RR 0.73，P=0.16）、淋病（RR 1.64，P=0.19）的相对感染风险均没有显著改善。

 

 

共有80名受试者经历怀孕，删失妊娠期停药的数据显示，PEP组的相对感染风险也没有显著降低（RR 0.91，95%CI：0.62~1.35，P=0.65）。

 

 

此外，多西环素PEP也不能延缓STI感染时间，两组受试者的至首次STI感染时间（P=0.8081）和至首次衣原体感染时间（P=0.3469）均无显著差异。

 

 

未发现与使用多西环素相关的严重不良事件。没有发现HIV感染事件。每周短信调查的总体回应率为81%，PEP组中有78%的女性在暴露后坚持每天用药。

 

该研究结果表明，在STI患病率和发病率高的年轻女性中，性交后使用多西环素作为PEP并不能减少STI的发病率。“这项研究的结果令人深感失望，我们致力于了解为什么多西环素PEP在这一人群中不起作用，并确定下一步如何采取针对女性预防STI的有效方法”，该研究的首席研究员Elizabeth Bukusi教授说。

 

阴道/子宫颈与直肠之间的生物学差异或可解释为什么多西环素不能预防顺性别女性的STI风险。然而，女性的细菌性STI会导致持久而严重的后果，包括盆腔炎、慢性疼痛、不孕、妊娠并发症和增加对HIV的易感性。研究组将继续调查生物和行为差异的潜在作用，以解释为什么多西环素PEP在顺性别女性中不起作用。

 

02

多西环素PEP的最佳策略

 

尽管DoxyPEP研究证实，多西环素PEP可以降低STI感染风险，但该研究主要针对的是MSN、跨性别女性等性少数人群（包括HIV感染者和HIV PrEP使用者），在高危性交暴露后72小时内给药。对于已诊断STI的患者是否需要多西环素PEP尚不确定。此外，也有专家担心长期用药导致细菌耐药。因此，需要平衡多西环素PEP的获益和危害。本次CROI大会报道的另一项研究，旨在明确多西环素PEP能够避免多少STI，以及西环素PEP的最佳用药策略。

 

研究人员分析了10种多西环素PEP策略：

 

该研究中，大多数受试者为（87%）男同性恋，7%为双性恋男性，4%为跨性别女性，2%为非二元性别者。有超过一半的人（54%）曾经使用过HIV PrEP，14%的人感染了HIV。大多数（70.8%）是白人，14.6%为西班牙裔，6.5%是黑人，6.2%是多种族，5.9%是亚裔。

 

经过28324人-年的随访，共发生10582例STI事件，STI发病率为37.4例/100人-年（即每年每100人中，有37人发生STI），衣原体、淋病、梅毒的发病率分别为21.6、18.6和5.3例/100人-年。

 

如果每个组中的所有人都服用多西环素PEP，则可以避免70%的STI。如果所有HIV感染者和HIV PrEP使用者都服用多西环素PEP（该组受试者中有68%服用多西环素PEP），则可以避免60%的STI。如果所有HIV PrEP使用者都服用多西环素PEP（该组有55%服用了多西环素PEP），在可避免49%的STI。如果每个已经患有任何STI的人（即上述第4-10中用药策略）都服用多西环素PEP（有41%服用了多西环素PEP），则可以避免42%的新发STI。

 

1年需要治疗（NNT）的人数越少表明策略越有效。多西环素PEP预防衣原体最有效的策略人群是：12个月内有2次STI的人群（1年NNT为2.8）、6个月内有2次STI的人群（1年NNT为2.5）、同时有≥2种STI的人群（1年NNT为2.5）

 

多西环素PEP预防梅毒最有效的策略人群是：已诊断梅毒的人群（1年NNT 6.0）。

 

多西环素PEP预防淋病最有效的策略人群是：12个月内有2 次STI的人群（1年NNT 4.1），6个月内有2次STI的人群（1年NNT 3.6），STI合并感染人群（1年NNT 3.4）。

 

该研究表明在STI诊断后，多西环素PEP仍可以减少新发STI的发生。作者认为指南应将近期诊断过STI的人群也纳入多西环素PEP的指征。此外，对于没有接受HIV PrEP的STI人群也可接受多西环素PEP，并根据当地流行病学来制定STI预防策略。

 

03

多西环素的黏膜药理学特征

 

上述研究显示，男男性行为者（MSN）可从多西环素PEP获益，但女性无效，可能与阴道与直肠的多西环素黏膜药理学差异有关。Rich Haaland等人在本次CROI大会上报道的一项研究，纳入了2名受试者（男性11名，女性9名），分析200mg多西环素给药后7天内的黏膜浓度变化。

 

 

研究结果显示，血浆、直肠、阴道的多西环素峰值浓度（C_max）分别为1042、704和1284ng/mL，达峰时间分别为4、48和8小时。直肠、阴道的AUC比值分别为2.17和1.72。可见直肠的Cmax更低，达峰时间更晚。

 

 

对于沙眼衣原体，血浆、直肠、阴道的C_max均可达到最小抑菌浓度（MIC）的10倍以上（16x、11x、20x），达到MIC的时间分别为87、97、101小时。

 

 

对于梅毒螺旋体，血浆、直肠、阴道的C_max均可达到MIC的5倍以上（10x、7x、12x），达到MIC的时间分别为71、88、70小时；大约2天后（32、51、38小时）仍可维持4倍MIC。

 

 

对于敏感性淋病奈瑟球菌，血浆、直肠、阴道的C_max均≤5倍MIC（4x、3x、5x），达到MIC的时间分别为45、62、45小时；12小时内（3、NA、1小时）基本上可降至4倍MIC以下。

 

 

对于给药后24小时组织浓度（C₂₄），直肠、阴道、宫颈、尿道分别为616、301、430和1166ng/mL，总体上各组织中的C24，可达到对沙眼衣原体、梅毒螺旋体较高的MIC（3倍MIC以上），但对淋病奈瑟球菌的浓度较低（见下表）。

 

 

该研究结果表明，多西环素可有效分布用于直肠、阴道黏膜中，并产生持久的、超过MIC的浓度；黏膜组织的多西环素浓度（C₂₄）能够达到数倍于沙眼衣原体、梅毒螺旋体的MIC水平，但仅相当于淋病奈瑟球菌的MIC水平，尚不清楚这种差异的原因。

 

04

DoxyPEP研究的耐药分析

 

尽管DoxyPEP研究证实多西环素PEP对特定人群有效，但细菌耐药性是大家关注的问题，上述黏膜药理学特征也显示多西环素的组织浓度对淋病奈瑟球菌的抑制能力可能较低。Annie Luetkemeye等人在本次CRIO大会上进一步报道了DoxyPEP研究的抗生素耐药性结果。

 

对入组DoxyPEP研究的受试者进行淋病奈瑟球菌的四环素耐药（TCN-R）检测，金葡菌、共生奈瑟球菌的多西环素耐药性（Doxy-R）检测，耐药性定义见下表）。

 

 

结果显示，对于淋病奈瑟球菌（GC），基线四环素耐药（TCN-R）和高水平TCN-R率分别为18%和6%，对照组仅有2例高水平耐药，而多西环素PEP组的TCN-R和高水平TCN-R率分别为20%和10%。

 

 

多西环素组的金葡菌定植率相较于基线可显著降低14%（P＜0.01），但对金葡菌的多西环素耐药率显著增加8%（P＜0.01）；而对照组与基线无显著差异。

 

 

两组受试者的耐甲氧西林金葡菌（MRSA）的定植率均低于6%，对MRSA的多西环素耐药率均在3%以下，与基线对比均无显著变化。

 

 

口咽部的共生奈瑟球菌定植率均在80%以上，且均与基线没有显著差异。但对照组共生奈瑟球菌的多西环素耐药率由62%下降显著下降至42%（P＜0.01），而多西环素组由63%提高至70%，但没有显著意义（P=0.11）。

 

 

该研究样本量仍较小，但其结果提示多西环素PEP对TCN-R菌株的保护作用较弱；尚无法确定多西环素PEP能否促进淋病奈瑟球菌的TCN-R。与基线相比，多西环素PEP可显著减少金葡菌的定植但增加金葡菌多西环素耐药率（8%）。

 

参考文献

 

1.Jenell Stewart,et al.Doxycycline postexpoure prohpylaxis for prevetion of STIs among cisgender women.30th CROI, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 19-22, 2023, Seattle.Abstract 121

 

2. Traeger MW, et al. Potential impact and efficiency of doxy-PEP among people with or at risk of HIV. 30th CROI, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 19-22, 2023, Seattle. Abstract 122.

 

3. Molina JM, Bercot B, Assoumou A, et al. ANRS 174 DOXYVAC: an open-label randomized trial to prevent STIs in MSM on PrEP. 30th CROI, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 19-22, 2023, Seattle. Abstract 119.

 

4.https://www.newswise.com/articles/doxycycline-does-not-prevent-stis-among-cisgender-women/?article_id=787292

 

5.Rich Haaland, et al.MUCOSAL PHARMACOLOGY OF DOXYCYCLINE FOR BACTERIAL STI PREVENTION IN MEN AND WOMEN.30th CROI, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 19-22, 2023, Seattle. Abstract 118.

 

6.Anne F. Luetkemeyer, et al.DOXYPEP & ANTIMICROBIAL RESISTANCE IN N. GONORRHOEAE, COMMENSAL NEISSERIA & S. AUREUS.30th CROI, Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 19-22, 2023, Seattle. Abstract 120.

 

（来源：《感染医线》）

 

声 明

 

凡署名原创的文章版权属《感染医线》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。