安必速^®于2023年2月14日

获得国家药品监督管理局（NMPA）审批

即将上市

 

威胁人类健康的侵袭性真菌病（IFD）总体发病率不断增加，尤其针对免疫功能抑制患者，IFD已成为全世界公共卫生面临的巨大挑战。世卫组织抗微生物药物耐药性部门助理总干事Hanan Balkhy更是明确指出“真菌感染逐年增加、耐药问题日益严峻，已成为全球的公共卫生问题”^[1]。此外，部分免疫缺陷患者的常规抗霉菌预防使既往少见甚至罕见真菌的检出率亦不断增加^[2]。面对这场持久的对弈，当前抗真菌药物已力不从心：唑类药物耐药问题不断加剧，且存在广泛的药物间相互作用^[2-5]；棘白菌素类药物的耐药问题日渐突显，且此类药物主要用于侵袭性念珠菌病的治疗，对丝状真菌疗效欠佳，对毛霉等少见真菌无效^[2,6]；两性霉素B是目前常用的多烯类药物，抗菌谱广、耐药罕见、药物间相互作用少，但显著的毒副作用限制了传统两性霉素B的临床广泛应用^[2,7]。因此，临床亟待一种广谱、强效、安全的抗真菌药物以应对当前挑战。

 

注射用两性霉素B脂质体

继承传统、突破困局、共迎曙光

 

01

两性霉素B脂质体

沿袭传统两性霉素B广谱及耐药罕见的特点

 

两性霉素B是目前抗菌谱最广的抗真菌药物，大多数念珠菌、隐球菌、曲霉、毛霉、镰刀菌、足放线菌属、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、马尔尼菲青霉菌等均对两性霉素B保持较高的敏感率^[7]。原研的两性霉素B脂质体，具有球形结构，是将两性霉素B包裹在由氢化大豆磷脂酰胆碱、胆固醇和二肉豆蔻酰磷脂酰甘油酯组成的脂质双分子层中，直至与真菌接触时才将有活性的两性霉素B分子释放，从而发挥抗真菌作用^[7]。两性霉素B脂质体抗菌谱及抗菌活性与传统两性霉素B相当；且脂质体结构有助于保护两性霉素B不被生物膜基质中的葡聚糖隔离，从而使两性霉素B脂质体对存在生物膜的耐药真菌具有更强的体外活性^[8]。

 

02

两性霉素B脂质体

强效抗真菌的基础上，安全性较传统两性霉素B更优

 

两性霉素B脂质体：靶向杀真菌作用加强临床疗效

 

两性霉素 B 与真菌细胞膜上的麦角固醇结合形成孔状的超分子结构，从而产生跨膜的离子通道，造成细胞膜通透性改变，最终导致真菌细胞死亡 ^[9-11]。与传统两性霉素B相比，两性霉素B脂质体的表面荷电性有助于准确识别真菌细胞壁中的 β-葡聚糖，使药物迅速聚集在感染部位；脂质体与真菌细胞接触后将两性霉素 B单体转移至真菌细胞膜上，有活性的两性霉素B分子与麦角固醇结合，形成孔洞导致胞内物质外泄，从而达到杀灭真菌作用^[9,12]。脂质体结构使其对真菌细胞膜的亲和力高于哺乳动物细胞，增强了药物的靶向杀菌真作用，从而有助于进一步提高临床疗效^[13]。此外，免疫调节反应亦是两性霉素B的杀菌机制，而两性霉素B脂质体的免疫活性相对更强；且其脂质体结构通过增强中性粒细胞抗真菌杀伤的非氧化机制，进一步产生更有利的抗真菌效应^[8]。

 

图1. 两性霉素B脂质体的作用机制

 

临床研究进一步证实两性霉素B脂质体治疗侵袭性真菌病具有良好的疗效。一项比较传统两性霉素B及其脂质制剂的荟萃分析，共纳入23项RCT研究，涉及2677例患者；研究结果显示：与传统两性霉素B相比，两性霉素B脂质体临床疗效具有更优的趋势^[14]。

 

两性霉素B脂质体：脂质体结构保障安全性

 

输液相关毒性是影响两性霉素B应用的常见不良事件。传统两性霉素B制剂进入血液后，分离出的两性霉素B通过单核细胞中CD14相关脂筏激活toll样受体2 （TLR2）微生物模式识别受体，导致促炎细胞因子TNF-α、IL -1β、IL-6、IL-8和前列腺素E2的表达和释放，从而诱发输液相关毒性^[8]。两性霉素B胶状分散体（ABCD）是我国常用的两性霉素B脂质制剂（在我国，ABCD常用化学名为两性霉素B胆固醇硫酸酯），但不同于两性霉素B脂质体，ABCD体积较大，易被单核吞噬细胞识别和摄取，并随两性霉素B的释放表现出与传统两性霉素B类似的炎症基因上调趋势，导致IL-1b, IL-1ra, MCP-1, MIP-1b和TNFa表达和释放的增加，从而导致输液毒性的发生^[15]。鉴于严重的输液相关毒性反应，国外ABCD已于2011年停产，并不再生产^[7]。两性霉素B脂质体的体积小且表面带负电荷，可将中性粒细胞的TLR2信号转导为TLR4，并促进抗炎细胞因子IL-10的生成与释放，从而将两性霉素B的促炎作用转换为抗炎作用，最终减少输液毒性反应的发生^[8]。

 

图2. 两性霉素B脂质体减少输液相关毒性反应

 

肾毒性是临床中最为关注的两性霉素B不良事件。传统两性霉素B可能通过两种机制诱发肾毒性：（1）与肾脏上皮细胞膜的胆固醇结合，破坏上皮细胞膜，产生跨膜孔洞胞内物质外露，从而导致肾脏细胞直接损伤。（2）药物使肾脏血管收缩张力增加，导致肾灌注减少和肾小球滤过率下降^[8,16]。两性霉素B脂质复合物（ABLC）及两性霉素B胶状分散体（ABCD）进入血液后大部分被网状内皮系统吞噬，从而一定程度上改善了肾毒性^[17-18]。但ABLC与ABCD被吞噬后，单核细胞仍可释放出两性霉素B单体，结合LDL后与肾小管上的LDL受体结合，最终引起肾毒性。与传统两性霉素B及其它两性霉素B脂质制剂相比，独特的机制进一步降低了两性霉素B脂质体的肾毒性、提高了安全性：（1）两性霉素B被包裹于脂质体内，进入人体后，由于两性霉素B与脂质结构结合十分稳定，其解离出的游离药物不足1%，因此大幅度降低肾毒性^[18]；（2）脂质体剂型增加了对HDL的亲和力，肾脏内皮细胞高表达LDL受体，因此脂质体剂型减少了两性霉素B在肾脏的聚集从而减少了肾毒性^[19]；（3）被多磺酸粘多糖迅速吸收，降低了肾小管中两性霉素B的浓度，从而减少肾毒性发生风险；（4）减少巨噬细胞产生TNF-α和促炎细胞因子反应，降低了肾功能损害的发生风险^[8,13,19]。

 

、

图3. 两性霉素B脂质体降低肾毒性

 

真实世界数据进一步证实了两性霉素B脂质体在治疗侵袭性真菌病时具有良好的疗效及更优的安全性：与其它两性霉素B制剂相比，两性霉素B脂质体患者总病死率、肾毒性等不良反应发生率均更低；且两性霉素B脂质体是重度肾毒性和病死率的独立保护因素（OR: 0.18；95%CI为0.03-0.64；P = 0.006；OR: 0.56；95% CI为 0.32-0.99；P = 0.046）^[20]。

 

03

两性霉素B脂质体

优化两性霉素B类药物的临床应用

 

传统两性霉素B不良反应多且严重，两性霉素B胆固醇硫酸酯虽肾毒性上有一定改善但输液反应甚至高于两性霉素B脱氧胆酸盐^[18]，以上药物给药时需从低剂量起始、缓慢增加，且需严格遵守输注时间^[16-17,21]；但在临床中，常因毒副作用影响而使上述药物无法达到说明书推荐剂量，从而影响其临床疗效。两性霉素B脂质体安全性良好、毒副反应发生率低，临床应用时无需剂量爬坡，可依据说明书足量给药，使用更方便。此外，两性霉素B脂质体将输液时间自6 h缩短至2 h，进一步提高了医护人员操作的便捷性^[21]。

 

面对当前耐药真菌、少见/罕见真菌的感染挑战，两性霉素B脂质体具有广谱、耐药罕见、强效、安全、方便的特性，为我国侵袭性真菌病患者带来曙光。未来，期待更多新型抗真菌药物被研发上市，从而拯救更多患者生命。

 

参考文献

 

1.WHO releases first-ever list of health-threatening fungi. Departmental news，25 October 2022. Available at: https://www.who.int/news/item/25-10-2022-who-releases-first-ever-list-of-health-threatening-fungi

 

2.Logan A,  Wolfe A and Williamson JC. Antifungal Resistance and the Role of New Therapeutic Agents[J]. Curr Infect Dis Rep . 2022;24(9):105-116.

 

3.Stewart AG and  Paterson DL. How urgent is the need for new antifungals?[J]. Expert Opin Pharmacother . 2021 Oct;22(14):1857-1870         

 

4.Hoenigl M, Sprute R,  Egger M et al.  The Antifungal Pipeline: Fosmanogepix, Ibrexafungerp, Olorofm, Opelconazole, and Rezafungin[J]. Drugs. 2021; 81:1703–1729.         

 

5.Nivoix Y,  Ledoux MP, Herbrecht R. Antifungal Therapy: New and Evolving Therapies[J]. Semin Respir Crit Care Med. 2020 Feb;41(1):158-174.

 

6.Nett JE  and  Andes DR. Antifungal Agents: Spectrum of Activity, Pharmacology, and Clinical Indications[J]. Infect Dis Clin North Am. 2016 Mar;30(1):51-83.

 

7.Cavassin FB, Joa?o Luiz Bau?-Carneiro, Roge?rio R. Vilas-Boas et al. Sixty years of Amphotericin B: An Overview of the Main Antifungal Agent Used to Treat Invasive Fungal Infections[J]. Infect Dis Ther . 2021 Mar;10(1):115-147.

 

8.Adler-Moore J,  Lewis RE, Brüggemann RJM et al. Preclinical Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Antifungal Activity of Liposomal Amphotericin B[J]. Clinical Infectious Diseases? 2019;68(S4):S244–59

 

9.Hoo LS. Fungal fatal attraction: a mechanistic review on targeting liposomal amphotericin B （AmBisome?） to the fungal membrane [J]. J Liposome Res. 2017,27(3):180-185.

 

10.Faustino C, Pinheiro L. Lipid systems for the delivery of amphotericin B in antifungal therapy [J]. Pharmaceutics.  2020,12(1):29.

 

11.Mesa-arango AC, Scorzonil, Zaragoza O. It only takes one to do many jobs: amphotericin B as antifungal and immunomodulatory drug [J]. Front Microbiol. 2012,3: 286.

 

12.Walker L, Sood P, Lenardo MD et al. The Viscoelastic Properties of the Fungal Cell Wall Allow Traffic of AmBisome as Intact Liposome Vesicles[J]. mBio . 2018 Feb 6;9(1):e02383-17.

 

13.Brüggemann RJ, Jensen GM and Lass-Fl?rl C. Liposomal amphotericin B—the past[J]. J Antimicrob Chemother 2022; 77 Suppl 2: ii3–ii10.

 

14.Steimbach LM, Tonin FS, Virtuoso S et al. Efficacy and safety of amphotericin B lipid-based formulations—A systematic review and meta-analysis[J]. Mycoses . 2017 Mar;60(3):146-154

 

15.Hamill RJ. Amphotericin B Formulations: A Comparative Review of Efficacy and Toxicity[J]. Drugs . 2013 Jun;73(9):919-34.

 

16.黄志伟, 张菁. 两性霉素 B 临床药理研究概述[J]. 中国真菌学杂志. 2021;16(3):188-210.  

 

17.赵东陆,马军,黄晓军等. 注射用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物用药指导原则[J].临床血液学杂志,2022,35(05):303-308.

 

18.孔旭东，王晓星，陈玥等. 两性霉素B不同制剂的药学特性和临床应用[J]. 临床药物治疗杂志. 2022;20(7):7-12.

 

19.Loo AS, Muhsin SA and Walsh TJ. Toxicokinetic and mechanistic basis for the safety and tolerability of liposomal amphotericin B[J]. Expert Opin Drug Saf. 2013 Nov;12(6):881-95

 

20.Falci DR, Rosa FB,  Pasqualotto AC. Comparison of nephrotoxicity associated to different lipid formulations of amphotericin B: a real-life study[J]. Mycoses . 2015 Feb;58(2):104-12

 

21.王曼曼, 张雪媛, 祁欢欢等. 注射用两性霉素 B 脂质体临床药理学研究[J]. 中国感染与化疗杂志. 2021;21(3):362-368.

 

（来源：吉智医）

 

声 明

 

凡署名原创的文章版权属《感染医线》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。