结构性肺病合并感染是临床常见的难点问题，处理棘手。在中华医学会第二次全国细菌真菌感染学术会议（BISC 2022）上，呼吸疾病国家重点实验室支气管扩张课题组主要负责人、广州医科大学附属第一医院关伟杰教授带来了“结构性肺病的铜绿假单胞菌为何难清除”的精彩报告。此外，作为全球“支扩”大会的中国代表，关伟杰教授牵头开展了多项全国多中心临床试验，研究成果被写入国际诊疗指南，科研成绩斐然，本次BISC大会还邀请他分享“高质量临床研究的科研设计（NEJM、LANCET）”的宝贵心得。《感染医线》有幸采访关伟杰教授，请他谈一谈结构性肺病合并感染的临床难点和策略、临床科研方面的心得体会，相信一定会为广大青年医生带来更多启发。

 

 

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《感染医线》：结构性肺病合并感染的患者有哪些临床特点？临床诊治上有什么难点？

 

关伟杰教授：结构性肺病是由于各种疾病导致的肺实质、肺间质和气道结构的损伤。正常人的肺泡、气道具有“屏障功能”，能够有效清除外界入侵气道的病原体或过敏原。由于肺脏的结构性病变往往是不可逆的，因此结构性肺病合并感染容易发展为慢性病程，感染总是反反复复、迁延不愈，而反复感染的同时还会诱发原有呼吸系统慢性疾病的急性发作，导致患者的症状负担增加，炎症反应更明显，有时需要急诊、住院治疗，严重者甚至发生死亡。

 

结构性肺病合并感染的临床治疗难点或者重点主要体现在以下三方面：一是由于结构性肺病不完全可逆，因此即使去除病因也不能完全恢复正常，但需要强调对原发疾病做到早诊早治，阻止结构性病变的恶化进展；二是要在肺脏结构已出现不可逆改变的情况下，预防并减少患者反复出现呼吸道感染发作；三是对于细菌和真菌的复合感染，以及多重耐药细菌感染、细菌和病毒的复合感染等，临床上现有的抗菌治疗手段比较有限，而且长期、反复的抗菌药物应用容易导致耐药性增加。

 

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《感染医线》：结构性肺病合并铜绿假单胞菌感染的情况常见吗？临床诊治中又应该注意什么问题？

 

关伟杰教授：结构性肺病合并铜绿假单胞菌感染是临床经常遇到的棘手问题。如前所述，结构性肺病的肺脏微环境改变增加了患者感染的风险。通常情况下，铜绿假单胞菌是一种机会性致病菌，健康者或免疫功能正常的患者一般不会感染或致病。但结构性肺病患者存在支气管扩张、肺曲霉病或肺纤维化、肺大泡、肺结核瘢痕等肺脏气道微环境改变，“屏障功能”受损后，可通过接触水体、土壤或其他途径而感染铜绿假单胞菌，尤其是由于结构性肺病患者需要长期往返医院随诊，其发生院内感染的风险更高。

 

铜绿假单胞菌感染后可通过一系列的机制而适应宿主的肺脏微环境，导致毒力增强和定植而形成慢性感染，在长期、反复应用抗生素的过程中容易形成耐药。结构性肺病合并铜绿假单胞菌感染最大的挑战之一便是耐药问题，患者反复用药后的治疗效果越来越差。此外，由于反复感染，患者的体能状态也越来越差，病死风险增加。

 

目前，结构性肺病合并铜绿假单胞菌感染需要强调以下应对策略。首先是要充分评估、筛选出可能出现铜绿假单胞菌感染或定植的结构性肺病高危患者，比如频繁发作、反复应用抗素的患者，免疫功能缺陷的患者，或者接受过实体器官移植等需要免疫抑制治疗的患者，都是铜绿假单胞菌感染的高危人群，需要高度警惕，筛查要做到位。再者，合理地应用抗菌药治疗，目前指南建议对早期识别到铜绿假单胞菌感染的结构性肺病患者进行积极的抗菌治疗，例如支气管扩张合并铜绿假单胞菌感染，推荐为期14天的抗假单胞活性抗生素（例如呼吸喹诺酮类药物）强化治疗，并完成3~6个月的维持治疗，维持用药主要采用吸入抗生素。然而，需要注意的是，长期或反复应用口服或静脉抗生素容易形成耐药，即使积极治疗，也有至少一半的患者无法根除铜绿假单胞菌。这类患者可采取第三种应对策略，通过不同的方法增强体质、提高免疫力、减少感染的反复发作。例如，通过注射铜绿假单胞菌疫苗（目前仍处于研发前期阶段）预防感染；或者长疗程低剂量应用大环内酯类药物，这类药物具有免疫调节、抗炎、抗氧化等作用，有助于预防或缓解相关症状。

 

科学界也在积极推动雾化吸入抗铜绿假单胞菌的药物研发，但目前没有任何治疗手段能够达到使结构性肺病合并铜绿假单胞菌感染的彻底细菌清除，因此还是要强调早发现、早干预；同时要积极研发更多针对肺部感染、更加高效的抗菌药，以及能够调节和改善患者免疫功能的药物等。

 

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《感染医线》：谈到科研，您在Lancet和NEJM等顶刊上发表了一系列重要研究成果。能否分享一下在临床科研方面的心得体会？

 

关伟杰教授：我们接受过规范的临床科研培训，有坚实的基础。新冠疫情暴发前，我们团队多年来一直深耕于呼吸系统慢性疾病的临床、基础和转化研究，开展过哮喘、慢阻肺、支气管扩张等方面的一系列研究，包括病因、肺功能损伤特征、炎症反应、预后因素、治疗等方面。

 

如何开展高质量的医学研究？首先要把握临床最迫切需要解决的问题，善于发现重大临床问题，能够在看似简单的问题中寻找到可能对业界产生重大影响的选题；第二，在做好选题的基础上，掌握正确的科研方法，这需要通过系统的科研培训、坚实的科研积累才能实现；第三，开展临床科研的出发点和归宿点要以临床问题为导向，要能够切实解决患者的实际问题，例如，鉴于结构性肺病合并铜绿假单胞菌的难治性，是否可以开发出用于临床识别高危患者的方法，或者研发出新的防治手段来克服耐药问题。好的临床研究不一定“高大上”，但往往非常“接地气”，而且有科学严谨的方法，能够解决临床中遇到的实际问题，或者能够为临床实践、治疗理念带来一定的的突破。

 

我们团队近期发表在NEJM的论文，是有关COVID-19的研究成果。对于这种新发、突发传染疾病，在大家对其了解并不充分的情况下，要想做出高质量的临床研究，还是要强调两方面的关键因素，第一是要有良好的科研基础，才能选准课题方向、选择正确的科研方法；第二是要有高效的科研能力，尤其是高效的团队协作能力。这些科研素养是需要经过长期的磨练而形成的，也正是凭借我们在既往长期的呼吸系统慢性疾病相关研究中培养出的高效的科研能力，才能帮助我们在COVID-19疫情暴发后争分夺秒、迅速做出高质量的科研成绩。

 

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《感染医线》：新冠疫情以来，您的研究领域从慢性病涉及到了感染/传染病领域。这种转变过程中遇到了什么样的困难？

 

关伟杰教授：如前所述，我们团队原本主要做的是“慢非病”（慢性非传染性疾病）研究，这类研究的最大特点是“慢”，一个课题的周期通常至少需要2-3年；而COVID-19是一种新发突发的急性呼吸道传染疾病。科研的魅力在于挑战难度，而临床研究的方法往往是相通的，所以我们前期积累的科研经验在COVID-19方面也有“用武之地”。但面对这种新发突发疾病，疫情早期大家对其了解还不够，重症患者的病死率相对较高，亟待我们更深入地掌握这一疾病的更多信息，“时间就是生命”体现得非常突出。我们需要把过去几年才能拿到课题的速度快进到几天，工作强度、压力以及对效率的要求可想而知。如果我们没有过去做“慢非病”研究打下的基础，是不可能在短时间内做出高质量的研究成果的；而且我们在COVID-19领域的敢于探索，也将为今后重做慢病相关研究提供重要参考。

 

总结来看，转变的过程中主要的困难在于我们一开始对疾病认知不足，此外从学科角度来看属于跨学科研究。解决困难的武器主要是长期的经验积累，在积累的过程中带着问题去思考、去发现规律，而不是单纯完成一项具体任务。在这次转变中，我们另一个收获就是进一步培养了高效的科研能力和团队间的协作能力，能够在短时间内顶住巨大的压力，并交出令人满意的答卷。