2022年美国感染性疾病周（IDWeek 2022）于10月19-23在华盛顿举行。在抗微生物药物临床试验（Antimicrobial Clinical Trials）的口头报告（Oral abstract）专场中，报告了3项新型抗生素治疗细菌感染的3期临床试验，包括：双苯并咪唑类化合物Ridinilazole治疗艰难梭菌、β-内酰胺/β-内糖酶抑制剂组合头孢吡肟-Taniborbactam治疗复杂尿路感染、β-内酰胺/β-内糖酶抑制剂组合舒巴坦-durlobactam治疗醋酸钙鲍曼不动杆菌复合群感染。

 

01

Ridinilazole对比万古霉素治疗艰难梭菌感染的3期试验

 

万古霉素（VAN）治疗艰难梭菌感染（CDI）有效，临床缓解（CR）率＞80%，但复发率可达20-30%。次级胆汁酸可抑制艰难梭菌生长并有助于预防CDI复发（rCDI），而VAN可消耗肠道微生物群，减少初级胆汁酸转化为次级胆汁酸，增加rCDI。Ridinilazole（RDZ）是一种高选择性抗CDI、DNA结合抗生素，可用于治疗CDI和预防rCDI。

 

这项全球、双盲、随机3期试验评估了RDZ 200mg BID对比VAN 125mg QID治疗CDI的10天疗效。主要终点为持续临床缓解（SCR），定义为治疗结束（EOT）后30天内持续临床缓解且无复发。其他终点包括CDI复发率、微生物组多样性和组成以及微生物衍生的次级胆汁酸浓度。

 

共有745例患者纳入mITT人群（RDZ n=370，VAN n=375）。RDZ的SCR率在数值上高于VAN，但没有显著统计学差异（73.0% vs 70.7%，P=0.4672）。RDZ组的复发率则显著低于VAN组（8.1% vs 17.3%，P=0.0002）（见下图）。亚组分析中，未接受其他抗生素的患者RDZ复发率降低最明显（RDZ的rCDI为6.7%，VAN为16.5%，P=0.0005）。

 

△两组患者的CDI复发率

 

在EOT和EOT+30天，RDZ组的微生物组-α多样性高于VAN组（P<0.0001和P≤0.0007），相对丰度和次级胆汁酸浓度也明显高于VAN组（P<0.0001和P=0.0203）。EOT时较高的微生物组-α多样性和次级胆汁酸浓度与较低的CDI复发率和较高的SCR率相关。

 

△两组患者的次级胆汁酸浓度

 

RDZ耐受性良好（≥1 级TEAE：RDZ 36.4% vs VAN 35.5%，因TEAE而中断治疗：RDZ 0.8% vs VAN 2.9%）。

 

小结：Ridinilazole治疗艰难梭菌感染的持续临床缓解率相较于万古霉素有临床意义的改善，可以显著降低复发率，且初治患者最明显。与万古霉素相比，Ridinilazole治疗患者的次级胆汁酸恢复速度更快，肠道微生物多样性更明显，是降低艰难梭菌感染复发率的重要原因。

 

02

头孢吡肟-Taniborbactam治疗复杂尿路感染的3期试验

 

耐碳青霉烯类肠杆菌和多重耐药铜绿假单胞菌是全球抗生素耐药的威胁。头孢吡肟-Taniborbactam（FTB）是一种试验性β-内酰胺/β-内糖酶抑制剂组合，对肠杆菌和铜绿假单胞菌表达丝氨酸和金属-b-内酰胺酶具有活性。

 

随机、双盲、3期CERTAIN-1研究旨在评估FTB对比美罗培南（MEN）治疗复杂性尿路感染（cUTI）的疗效和安全性。患者按2:1的比例随机分为FTB 2.5g IV q8h或MEM 1g IV q8 h，共7天或最多14天。主要终点是microITT人群在治愈访视时（治疗的第19-23天，即治疗结束后1周）的复合缓解率（包括微生物和临床缓解）。

 

共有661名患者被随机分组，436名（66.0%）患者被纳入microITT人群，其中急性肾盂肾炎（AP）患者占42.2%，cUTI患者占57.8%。年龄＞65岁的患者占microITT人群的38.0%，13.1%的患者出现菌血症。

 

FTB和MEM患者的复合缓解率分别为70.0%和58.0%（图），差异具有显著统计学意义（差异11.9%；95%CI：2.4~21.6；P=0.0136），并且在后期随访（LFU，第28-35天）时，统计学优势仍持续存在。次要终点和亚组分析与主要疗效分析一致。

 

 

35.5%的FTB患者和29.0%的MEM患者出现了治疗期间不良事件（TEAE）。FTB和MEM患者的严重不良事件发生率分别为2.0%和1.8%。最常见的TEAE是头痛（FTB 6.1%，MEM 3.7%）和腹泻（FTB 4.1%，MEM2.3%）。

 

小结：头孢吡肟-Taniborbactam用于治疗包括急性肾盂肾炎在内的复杂尿路感染，可相较于美罗培南显著提高缓解率（EOT后1周），而且后期随访（LFU）的缓解率优势仍持续存在。头孢吡肟-Taniborbactam的安全性与美罗培南相似，耐受性良好。

 

03

舒巴坦-durlobactam治疗醋酸钙鲍曼不动杆菌复合群感染的3期试验

 

醋酸钙鲍曼不动杆菌复合群（ABC）是导致严重感染并大量死亡的原因之一，舒巴坦-durlobactam（SUL-DUR）则为β-内酰胺/β-内糖酶抑制剂组合。3期ATTACK研究旨在评估SUL-DUR对比大肠杆菌素（COL）在严重ABC感染患者中的疗效和安全性。

 

该研究的A部分是一项关于ABC肺炎或菌血症的随机、盲法、非劣效性研究（SUL-DUR对比COL）；B部分是一项开放标签研究（仅限SUL-DUR），纳入了不耐受COL或病原体对COL耐药（COL-R）的ABC感染患者。所有受试者均接受亚胺培南/西司他丁作为背景治疗。主要终点是A部分中基线存在碳青霉烯类抗生素耐药ABC患者（CRABC-m-MITT）的28天全因死亡率（ACM）。对CRABC m-MITT患者在治疗结束（EOT）、治愈访视（TOC）和后期随访（LFU）时进行临床和微生物结局评价。在本研究中，COL-R定义为MIC≥4µg/ml，SUL DUR不敏感（NS）定义为MIC≥84µg/ml。

 

研究结果显示，SUL-DUR组患者的28天全因死亡率不劣于COL组（SUL-DUR组和COL组为19.0% vs 32.3%）。EOT和TOC时，SUL-DUR组的临床治愈率均有显著提高（下表）。同样，在EOT和TOC的微生物有利评估中观察到显著的治疗差异（A部分中，分别为24.4%和26.3%）。

 

 

在亚组中观察到类似的死亡率差异，包括感染类型、病情严重程度、机械通气以及基线时ICU至少住院5天的患者（下表）。来自CRABC m-MITT患者的149株基线ABC菌株均具有多重耐药；SUL-DUR MIC50/90为2/4µg/ml（范围为0.25–8µg/ml）。

 

 

另一项口头报告则报道了广泛耐药（XDR）和泛耐药（PDR）ABC的结果。

 

在149株来自CRABC m-MITT患者的基线ABC菌株中，100%为MDR，129株（87%）为XDR，14株（9.4%）为PDR。菌血症患者中19例（15%）XDR和10例（71%）PDR-ABC感染。51%的XDR（n=66）和所有PDR-ABC感染发生在欧洲患者中。

 

与XDR组相比，SUL-DUR组的MIC50/90为2/4µg/ml（范围=0.25–8µg/ml）。13例（93%）PDR ABC感染对≤4µg/mL的SUL-DUR敏感，为初步折点。XDR ABC感染患者的临床和微生物结局（SUL-DUR优于COL）与总人群几乎相同（表1）。在B部分使用SUL-DUR治疗的13例PDR ABC感染的可评估患者中，只有1例（7.7%）未能存活到第28天，12例（92%）在TOC达到临床和微生物治愈。

 

 

小结：在ATTACK研究中，接受SUL-DUR治疗的患者与接受COL治疗的患者相比，死亡率更低，临床治愈率更高，微生物学效果更好。此外，SUL-DUR在XDR和PDR患者中的疗效也很好。SUL-DUR可能是不动杆菌感染的重要治疗选择，包括耐碳青霉烯和耐多药菌株。

 

▌参考资料：

 

[1]Pablo C. Okhuysen, et al. 730 - A Phase 3, Randomized, Double-Blind Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Ridinilazole Compared with Vancomycin for the Treatment of Clostridioides difficile Infection

 

[2]Paul C. McGovern, et al.731 - CERTAIN-1: A Phase 3 Study of Cefepime-Taniborbactam Efficacy and Safety in the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections (cUTI), including Acute Pyelonephritis (AP)

 

[3]David Altarac, et al.732 - Microbiologic and clinical outcome concordance in the global phase 3 ATTACK trial: Sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) versus colistin therapy in patients with Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex (ABC) infections

 

[4]Alita Miller, et al.734 - Efficacy of sulbactam-durlobactam (SUL-DUR) versus colistin in patients with extensively drug-resistant (XDR) and pan-drug resistant (PDR) Acinetobacter baumannii-calcoaceticus complex (ABC) infections