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BSBMTCT/CCLG/BIA共识声明：造血干细胞移植受者的疫苗接种
感染医线 发表时间：2023/2/9 17:29:31
造血干细胞移植（HSCT）后几周内，既往接种疫苗的抗体滴度会显著降低，导致HSCT受者的感染风险增加。美国感染病学会（IDSA，2013）、美国移植和细胞治疗学会（ASTCT，2009）、欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT，2009）等国际学会均发布了HSCT受者再接种疫苗的指南；欧洲白血病感染会议（ECIL，2011）和全球移植物抗宿主病临床实践共识会议（CCCPG，2019）等国际会议出版物也讨论了再接种问题。但这些指南共识均已过去数年至十余年，且COVID-19大流行带来了新的挑战。
近日，英国血液和骨髓移植及细胞治疗学会（BSBMTCT）、儿童癌症和白血病小组（CCLG）和英国感染病协会（BIA）基于当前的循证医学证据和指南意见，联合发布了关于成人和儿童HSCT受者接种疫苗的共识声明。现简要整理如下，以供参考（点击左下角“阅读原文”下载全文）。
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开始和推迟再接种疫苗
● 开始再接种
在HSCT后的早期，侵袭性肺炎球菌疾病（IPD）和流感等疫苗可预防疾病（VPD）的发病率和死亡率即可增加，需要通过接种疫苗尽快为HSCT受者提供免疫力，但HSCT受者早期接种疫苗的反应不佳。因此，有关HSCT受者接种疫苗的最佳时机尚未确定，目前多数指南建议3-6个月开始再接种疫苗。该共识建议：
1、在没有禁忌症或延迟原因的情况下，成人和儿童HSCT受者应在HSCT后6个月开始再接种疫苗；在可行的情况下也可考虑HSCT后3个月开始再接种。
2、在缺乏证据的情况下，不推荐常规使用免疫重建标志物来指导再接种的时机。
3、应保持疫苗接种的最小推荐间隔。如果由于实际考虑导致接种间隔的轻微延长，且预计不会对疫苗反应产生负面影响，则应继续完成疫苗接种程序。
● 推迟再接种
推迟再接种很大程度上取决于专家意见而非循证医学证据。在缺乏证据的情况下难以形成规范性意见，该共识建议考虑以下因素：
1、如果患者在HSCT后疾病复发，在决定是否开始或推迟再接种疫苗时，应结合其预后和未来的治疗选择来考虑。
2、如果再接种计划因疾病复发而中断，且患者随后接受了第二次自体或异体HSCT，则该患者应再次被视为“从未接种过疫苗”，并在第二次HSCT后的适当时机重新开始再接种程序，而不是继续第一次HSCT后的再接种程序。
3、患有轻度cGvHD（慢性移植物抗宿主病）的HSCT受者应开始再接种疫苗。中度或重度cGvHD患者可考虑再接种，但需注意cGvHD治疗的强度和预计持续时间。
4、正在接受低剂量类固醇（＜0.5mg/kg泼尼松龙或当量药物）治疗的HSCT受者应开始再接种疫苗。当患者接近免疫抑制治疗（IST）减停的尾声时，短暂延迟再接种直至完成免疫抑制减停可能是合理的。
5、对于HSCT后6个月仍在接受高剂量类固醇治疗（＞0.5mg/kg泼尼松龙）或联合治疗的HSCT受者，在决定是否接种疫苗或推迟接种时，应考虑IST的适应症、强度和预计持续时间。
6、对于计划输注供体淋巴细胞的患者，合理的做法是推迟常规再接种，直到完成淋巴细胞输注。在高风险流行环境中，应优先考虑接种相应的特定疫苗（如季节性灭活流感疫苗或新冠疫苗）。
疫苗接种选择和疫苗接种时间表
● 灭活疫苗
灭活疫苗的安全性 总体上，灭活疫苗在HSCT人群中是安全的。有研究报道，HSCT受者接种mRNA新冠疫苗出现GvHD恶化（约为3.5%~4.5%）；但考虑到HSCT受者死于新冠感染的风险增加，接种疫苗被认为获益大于风险。
白喉、破伤风、百日咳 目前的国际指南推荐在HSCT后6个月接种3剂白喉-破伤风-百日咳疫苗。
脊髓灰质炎 目前指南推荐在HSCT后6个月后接种3剂灭活脊髓灰质炎疫苗（IPV），3剂比单剂的免疫原性更高。
流感嗜血杆菌b型（Hib） 目前指南推荐HSCT后6个月接种3剂Hib结合疫苗。
乙型肝炎（HepB） 目前对HepB疫苗接种的建议各不相同，一些团体主张对所有HSCT受者进行疫苗接种，其他则建议只为HSCT前HepB血清反应阴性的受者或HSCT后失去保护性免疫力的受者接种疫苗。
加强免疫 几乎没有证据可指导HSCT受者的加强免疫，该共识建议：
1、自体和异体HSCT成人和儿童受者应在移植后6个月开始，间隔1个月接种3剂DTaP/IPV/Hib/HepB疫苗（Infranrix Hexa或Vaxelis）。
2、在HSCT人群中缺乏证据的情况下，按照NHS常规疫苗接种计划，在HSCT后3年为自体和异体HSCT成人和儿童受者提供DTaP/IPV加强疫苗（Repevax或Boostrix-IPV）以及在HSCT后14年提供Td/IPV加强疫苗（Revaxis）是合理的。
脑膜炎奈瑟球菌（脑膜炎球菌） 最新的国际指南提倡在HSCT后6个月开始接种脑膜炎球菌疫苗，并遵循国家特定的建议。由于流行的血清型不同，各国家的疫苗规划有所差异。该共识建议：
1、自体和异体HSCT成人和儿童受者应在HSCT后6个月开始，间隔2个月接种2剂MenB疫苗（Bexsero）。在HSCT后18个月（或第一剂后1年）进行加强免疫。
2、自体和异体HSCT成人和儿童受者应接种2剂MenACWY疫苗（Nimenrix或Menveo），第一剂在HSCT后8个月，第二剂在HSCT后18个月（或第一剂后10个月）。
肺炎链球菌（肺炎球菌） 所有现行指南都建议在HSCT后3-6个月开始，间隔1个月接种3剂肺炎球菌结合疫苗（PCV），然后在6个月后进行加强免疫。加强免疫方案取决于是否存在活动性GvHD。该共识建议：
1、自体和异体HSCT成人和儿童受者应在HSCT后6个月开始接受3剂13价疫苗（PCV13） 的基础免疫，也可以考虑在HSCT后3个月开始接种疫苗。
2、应在HSCT后18个月（基础免疫最后一剂后10个月）给予加强免疫，存在活动期GvHD的受者接种PCV13，不存在GvHD的受者则接种PSV23。
人类乳头瘤病毒（HPV） 目前指南建议在HSCT后6-12个月接种HPV疫苗。基于对免疫功能低下患者的指南建议和相关研究数据，该共识建议：
1、应为所有12岁或以上的HSCT受者提供3剂四价HPV疫苗（Gardasil）的基础免疫。对于成人HSCT受者，建议接种时间表为HSCT后18、19和24个月；对于儿童HSCT受者，建议接种时间表为6、7和12个月。
季节性灭活流感疫苗（SIIV） NHS每年向高风险人群提供SIIV，而流感减毒活疫苗（LAIV）禁用于免疫功能低下人群。该共识建议：
1、自体和异体HSCT成人和儿童受者应在HSCT后6个月开始每年接种一剂SIIV。如果在流感传播高峰期，则考虑在HSCT后3个月接种SIIV。
2、LAIV不应用于任何年龄的HSCT受者，也不应用于HSCT受者的家庭接触者（家庭成员也应该接种SIIV）。
新冠病毒 HSCT和CAR-T受者属于COVID-19高危人群，在最早的有效时间点通过接种疫苗获得免疫是可取的。该共识建议：
1、自体和异体HSCT成人受者应在HSCT后3-6个月接受3剂新冠疫苗的基础免疫。前两剂应在最短间隔内给药（如BNT162b2和NVX-CoV2373疫苗为间隔3周，ChAdOX1-S和mRNA 1273疫苗为间隔4周）。第三剂应至少间隔8周，随后在第三剂3个月后接种第4针加强免疫，两次均使用mRNA新冠疫苗。如果存在mRNA疫苗禁忌，则NVX-CoV-2373可用于基础和/或加强免疫。
2、按照此再接种时间表，对HSCT成人受者进行额外加强免疫的建议应遵循当前的国家建议，包括使用新型多价疫苗。
3、自体和异体HSCT的≥12岁儿童受者应在HSCT后3-6个月接受3剂mRNA新冠疫苗的基础免疫。如果存在mRNA疫苗禁忌，可使用NVX-CoV-2373代替。
4、自体和异体HSCT的5-11岁儿童受者应在HSCT后3-6个月接受2剂Pfizer-BioNTech儿童剂量的mRNA新冠疫苗的基础免疫。
5、按照此再接种时间表，对儿童HSCT受者进行额外加强免疫的建议应遵循当前的国家建议，包括使用新型多价疫苗。
水痘带状疱疹病毒（VZV） 抗病毒预防可降低VZV感染风险，但所需预防持续时间尚不清楚，停用抗病毒药物后病毒再激活的风险可增加。该共识建议接种VZV疫苗来降低感染风险：
1、自体和异体HSCT的成人受者应在HSCT后6个月开始，至少间隔2个月接受2剂Shingrix疫苗。
2、应在24个月时进行VZV血清学检查，如果抗体呈阴性，则应按照VZV活疫苗章节的规定，考虑接种减毒水痘活疫苗（LAVV）Varivax或Varilrix。
● 活疫苗
所有现行指南都建议在HSCT受者中推迟接种活疫苗，直到符合特定标准。鉴于指南和英国卫生安全局（UKHSA）绿皮书的一致意见，该共识建议：
1、自体或异体HSCT成人或儿童受者不应接种活疫苗，除非满足以下所有标准：i）HSCT后24个月；ii）不存在活动性GvHD；iii）基础疾病仍处于缓解期；iv）12个月内没有进行全身免疫抑制治疗，包括单克隆抗体；v）最近3个月没有静脉注射免疫球蛋白。许多自体HSCT受者（如骨髓瘤患者）可能需要长期维持化疗，而长期禁用活疫苗。
2、如果患者符合上述标准，但仍在接受针对基础疾病的HSCT后相关治疗，则必须参考绿皮书和产品特性的相关总结来考虑活疫苗的安全性。
3、绿皮书第11章：参考英国免疫接种时间表，以获得当前指南有关接种活疫苗的时间间隔。
麻疹-腮腺炎-风疹（MMR） 目前指南建议在HSCT后24个月，对符合活疫苗接种标准的麻疹血清阴性患者接种MMR疫苗。该共识建议：
1、自体和异体HSCT成人受者在HSCT后24个月，若不存在活动性GvHD且12个月内没有接受全身免疫抑制治疗，符合所有其他活疫苗接种标准，且麻疹血清反应阴性，则应接受2剂MMR疫苗（MMR VaxPro或Priorix），间隔6个月接种。符合其他标准而无法获得血清学检测者，不应排除疫苗接种。
2、自体和异体HSCT儿童受者在HSCT后24个月，若不存在活动性GvHD且12个月内没有接受全身免疫抑制治疗（IST），符合所有其他活疫苗接种标准，则应间隔6个月接种2剂MMR疫苗（MMR VaxPro或Priorix）。在社区麻疹爆发的情况下，考虑对HSCT儿童受者在HSCT后18个月进进行疫苗接种，但需符合所有其他活疫苗接种标准。
水痘带状疱疹病毒（VZV） 使用减毒水痘活疫苗的目的是：i）降低血清阴性患者的原发感染风险；ii）降低既往感染患者的再激活（带状疱疹）风险。前者使用低滴度（≥350 PFU）LAVV，后者使用高滴度（19 400 PFU）LAVV。该共识建议：
1、对于HSCT后24个月、无活动性GvHD、12个月内未接受全身IST、符合所有其他活疫苗接种标准且VZV血清反应阴性的自体和异体HSCT儿童受者，可考虑间隔2个月接种2剂LAVV （Varivax或Varilrix）。
2、应在24个月时对所有自体和异体HSCT成年受者（包括接种Shingrix的受者）进行VZV血清学检查，对于VZV血清阴性、无活动性GvHD、12个月内未接受全身IST、符合所有其他活疫苗接种标准的受者，考虑间隔2个月接种2剂LAVV（Varivax或Varilrix）。
3、带状疱疹活疫苗（Zostavax）禁用于HSCT受者。
轮状病毒疫苗 轮状病毒疫苗可能在免疫功能低下患者中引起严重腹泻，而且婴儿期以后的发病率较低，因此不建议HSCT受者接种。
● 非常规疫苗
卡介苗疫苗 几乎没有关于卡介苗疫苗在HSCT受者中的安全性数据，目前的国际指南中，该疫苗禁用于HSCT受者。
旅行疫苗 前往地方病地区的HSCT受者应在专门的旅行诊所接受风险评估。必须考虑疫苗是减毒活疫苗还是灭活疫苗，前者通常被视为HSCT受者的禁忌。尚缺乏日本脑炎、狂犬病、伤寒和霍乱疫苗的安全性、免疫原性或保护效力的数据。少数经选择的HSCT受者接种黄热病减毒活疫苗后未出现不良反应。
评估HSCT受者的疫苗反应
由于缺乏证据来指导评估HSCT受者的疫苗反应，目前指南中的建议各不相同。该共识建议：
1、不建议对HSCT受者进行常规的疫苗反应评估。如果患者有不良反应的危险因素，如cGvHD或长期免疫抑制治疗，可考虑进行疫苗反应评估。
2、建议按照NHS常规疫苗接种计划对百白破（DTP）和脊髓灰质炎进行加强免疫，因此不建议进行常规长期监测。
3、在临床中，如果存在VPDs的突破性感染、复发性感染或其他与免疫缺陷有关的临床问题，可在疫苗接种后的任何时间点进行疫苗反应评估。然而，在缺乏证据的情况下，应视具体情况而决定是否加强免疫或重复再接种。
家庭成员和密接者的疫苗接种
HSCT受者的家庭成员和密切接触者应根据NHS常规免疫接种程序进行疫苗接种，但需注意以下问题：
1、家庭成员和密接者应选择接种灭活疫苗（SIIV）。鉴于理论上存在传播减毒活病毒的风险，移植后2个月内或有活动性GvHD的HSCT受者，其家庭成员和密切接触者不应选择接种减毒活疫苗（LAIV）。
2、考虑到减毒活病毒传播的风险，如果有婴儿家庭成员或密接者接种了轮状病毒疫苗，移植后2个月内或存在活动性GvHD的HSCT受者应避免接触婴儿粪便4周。
3、HSCT成人和儿童受者的家庭成员，应按照绿皮书指南接种新冠疫苗。
▌原文链接：
https://www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(22)00646-6/fulltext
责任编辑:彭伟彬
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