当地时间12月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表了VV116头对头比较Paxlovid用于治疗高危、轻-中度新冠患者的非劣效3期试验，结果显示在至临床恢复时间方面达到非劣效性，且VV116的不良事件更少^[1]。该研究由上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光院士牵头，在omicron变异株流行期间的7家上海医院开展，是首个国产口服小分子抗病毒药物与Paxlovid头对头比较的3期临床试验。

 

 

01

药物机制

 

Paxlovid是奈玛特韦和利托那韦的复方制剂，前者是3CL蛋白酶抑制剂，通过阻断主蛋白酶SARS-CoV-2-3CL的活性而阻碍病毒复制（下图第5步）；后者可抑制P450-3A4代谢酶、减缓蛋白酶抑制剂代谢，从而减少机体对奈玛特韦的分解和代谢。

 

VV116是一种瑞德西韦口服类似药（瑞德西韦需要静脉注射），为靶向RdRp（RNA依赖的RNA聚合酶）的小分子抑制剂，通过核苷三磷酸形式靶向病毒RdRp的活性中心取代正常核苷酸，竞争性抑制RdRp活性（下图第6步），达到阻碍病毒复制的作用。

 

 

02

既往研究

 

Paxlovid既往已经报道了2/3期、双盲、随机、对照EPIC-HR试验，2021年7月16日至12月9日期间（当时的主流毒株是Delta）纳入2246例5天内确诊的、有症状的、未接种疫苗的、未住院的、具有进展为严重疾病高风险的成人COVID-19患者，随机接受Paxlovid（每12小时用药，共5天）或安慰剂，主要终点是28天住院和死亡，结果显示发病3天内用药，Paxlovid可相较于安慰剂降低88.9%的住院和死亡相对风险^[2]。此外，Paxlovid针对已接种疫苗人群的EPIC-SP研究、用于暴露后预防的EPIC-PEP研究未达到主要研究终点。

 

VV116既往已经报道了三项1期研究，显示具有良好的安全性和耐受性[3-5]。2022年5月，《新发病原体与感染》（EMI）发表了一项我国上海的开放性、前瞻性队列研究，纳入了2022年3月8日至2022年3月24日感染omicron的136例非重症患者，治疗组接受VV116 （300 mg，BID×5天），对照组接受标准治疗。结果显示VV116具有更短的核酸转阴时间（8.56 vs 11.13天；HR 2.37，95%CI：1.50～3.75，P＜0.001）^[6]。

 

03

VV116 vs. Paxlovid头对头比较

 

早在2022年5月，药企已经宣布头对头比较VV116与Paxlovid治疗轻中度新冠患者疗效和安全性的3期临床研究（NCT05341609）已达到其预先指定的主要终点和次要疗效终点，VV116具有显著更短的至持续临床恢复时间。当时具体数据尚未披露，业界存在一些争议：比如该研究的主要终点设置为至持续临床恢复时间，而非Paxlovid、Molnupiravir相关研究中的住院和死亡风险；样本量仅有882例，远低于EPIC-HR研究的2246例。

 

研究设计

 

NCT05341609是一项3期、非劣效性、单盲（观察者设盲）的随机试验，研究开展于2022年4月4日至2022年5月2日期间omicron（B.1.1.529）流行期间，入组患者为进展风险高的、有症状的、轻度至中度COVID-19成人患者，随机（1:1）接受5天疗程的VV116（第1天每12小时600 mg，第2-5天每12小时300 mg）或Paxlovid治疗。

 

主要终点第28天时的至持续临床恢复时间（定义为所有COVID-19相关目标症状减轻至每项症状总分连续2天为0或1分），次要终点是重症或死亡、至持续症状消退时间（定义为COVID-19相关目标症状中，每项连续2天为0分）和病毒转阴时间等。值得注意的是，该研究开展期间：上海的流行毒株为omicron BA.2，致病力较delta下降；上海大部分人群已完成疫苗接种；Paxlovid已经被我国CDE批准并被纳入卫健委诊疗方案。NCT05341609研究初始临床主要终点除了症状恢复时间以外，也设置了转重终点；但由于omicron致病性下降，导致重症事件发生概率极低，最终放弃了转重的主要终点[7]。

 

在统计学设计方面，研究人员根据上海疫苗接种人口比例超过90%，估算Paxlovid治疗omicron感染患者的临床恢复时间为5.5天；VV116持续临床康复时间的非劣效性界限为6.875天，比参考方案Paxlovid的5.5天长25%；至少需要724个事件来确保85%的统计功效。该研究随机入组822例患者，最终有771名患者接受了VV116（n=384）或Paxlovid（n=387）治疗。

 

主要终点

 

在全分析人群中，VV116的中位至持续临床恢复时间为4天，而Paxlovid为5天，风险比为1.17（95%CI：1.02～1.36），表明VV116的临床恢复时间非劣效于Paxlovid。对缺失终点数据进行插补的敏感性分析中也得到一致结果（HR 1.17；95%CI：1.01～1.35）。

 

 

按方案（PP）人群也观察到二者的非劣效性（5.0 vs 5.0天；HR 1.17，95%CI：1.01～1.35）。

 

 

在发病5天内用药人群中，VV116和Paxlovid的中位至持续临床恢复时间均为5天（HR 1.21，95%CI：1.02～1.42）。

 

 

次要终点

 

VV116组和Paxlovid组的中位至症状持续消退时间均为7天，风险比为1.06（95%CI：0.91～1.22）。

 

截至第28天，两组均无受试者发生死亡或进展至重症COVID-19。

 

第5天时，VV116组和Paxlovid组的新冠病毒转阴率分别为48.4%和47.3%，而第14天时则分别为94.8%和92.5%。

 

 

安全性

 

VV116组的任何级别不良事件（AEs）发生率低于Paxlovid组（67.4% vs 77.3%）；≥3级AEs（2.6% vs 5.7%）、严重AEs（0.3% vs 0.5%）、导致停药AEs（1.6% vs 2.3%）也都低于Paxlovid组。

 

VV116和Paxlovid最常（≥5%）报告的AEs是：味觉障碍（3.6% vs 25.8%）、高甘油三酯血症（10.7% vs 20.9%）和高脂血症（3.1% vs 9.6%）。

 

 

VV116不会抑制或诱导主要的药物代谢酶或抑制主要的药物转运蛋白，因此不太可能与合并用药发生相互作用，其用药安全性特征和优势在这项研究中也得到体现。该研究中，Paxlovid用药患者有近四分之一出现味觉障碍；VV116和Paxlovid用药患者均有一定程度的血脂异常。

 

总结

 

该研究结果表明，早期口服VV116并不劣于Paxlovid，可缩短高危、轻-中度新冠患者的至持续临床恢复时间，VV116的安全性也比Paxlovid更佳。

 

作者同时指出该研究的一些局限性：一、疫情暴发时Paxlovid安慰剂片尚未生产，因此没有采用双盲双模拟设计；二、该试验仅在上海地区完成，样本缺乏异质性；三、患者有可能在连续2天无症状后发生症状复发；四、用于评估病情的WHO量表在轻症新冠患者间的差异不理想；五、没有发生重症或死亡事件，无法得出相关结论；六、直至2022年5月24日疾控中心发布相关建议才认识到Paxlovid“反弹”现象，该研究中的相关数据有限。

 

参考文献

 

[1]Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus nirmatrelvir–ritonavir for oral treatment of Covid-19. N Engl J Med 2022 December 28 ((Epub ahead of print).

 

[2]Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022;386(15):1397-1408.

 

[3]Xie Y, Yin W, Zhang Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Res 2021;31:1212-1214.

 

[4]Qian H, Wang Y, Zhang M, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of VV116, an oral nucleoside analog against SARS-CoV-2, in Chinese healthy subjects. Acta Pharmacol Sin 2022;43:3130-3138.

 

[5]Zhang R, Zhang Y, Zheng W, et al. Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model. Signal Transduct Target Ther 2022;7:123.

 

[6]Shen Y, Ai J, Lin N, et al. An open, prospective cohort study of VV116 in Chinese participants infected with SARS-CoV-2 omicron variants. Emerg Microbes Infect. 2022;11(1):1518-1523.

 

[7]国产新冠药登顶NEJM：疗效不劣于Paxlovid，且更安全 | 丁健、曹彬点评.NEJM医学前沿