近年来，随着新冠、流感等的流行，侵袭性真菌病（IFD）的发生也随之增加，并已被认为是该人群死亡的重要原因之一^[1,2]。世界卫生组织（WHO）于2022年发布的真菌病原体清单（WHO FPPL）或可指导临床医生应对IFD的治疗。

 

一、WHO发布真菌清单：全球IFD发生率攀升

 

感染性疾病是全球死亡的首要原因之一，也是致残的主要原因^[3]。其中，IFD总体发生率正在上升，已致全球150万人死亡^[4]。为加强全球应对重点真菌病原体的能力，同时追踪真菌病原体的耐药情况，WHO出具了WHO FPPL，为政策制定者、公共卫生专业人士和其他相关方提供行动和战略方向^[3]。

 

WHO FPPL将纳入的真菌根据死亡率、年发病率、当前全球分布、过去10年趋势、并发症和后遗症、耐药性、可预防性、诊断检测可及性、循证治疗等9个因素进行排序，并分为三组：关键优先级、高度优先级和中度优先级^[3]。其中，4种“关键优先级”病原体是在公共卫生重要性方面排名最高的病原体，本文将做重点讲述。

 

图1 WHO真菌病原体清单3组分级所含菌种

 

二、4种关键优先级真菌的诊治

 

真菌1号：新型隐球菌

 

新型隐球菌是一种广泛存在于周围环境的酵母型真菌，主要感染人体肺部，也可侵袭中枢神经系统（CNS）、血液^[3]。

 

发病率：随着人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的流行，隐球菌病发病呈显著增加趋势。据报道，约6%-10%的HIV感染者会合并隐球菌感染^[5]。在非HIV感染相关隐球菌脑膜炎患者中，多数患者有免疫功能低下基础疾病，仅7%-32%患者免疫功能正常^[5]。

 

死亡率：新型隐球菌病死亡率为41%-61%，以HIV感染者居多^[3]。

 

治疗方案和循证证据：

 

2010年美国感染病学会（IDSA）《隐球菌病管理临床实践》推荐HIV感染者首选两性霉素B（AMB）+5-氟胞嘧啶作为诱导期和巩固期的核心治疗方案^[6]。2018年WHO《HIV成人、青少年和儿童感染者隐球菌病诊断、预防和管理指南》（简称“WHO隐球菌病指南”）对隐球菌脑膜炎患者做出了同样的推荐^[7]。

 

表1 指南中对于隐球菌病的治疗推荐^[6-7]

 

但鉴于AMB脱氧胆酸盐（AmBD）的肾毒性[6]，临床仍在探寻其他更优方案，如AMB脂质体（L-AmB）。

 

2022年NEJM公布了一项关于单剂量L-AmB治疗HIV成人感染者隐球菌脑膜炎的研究。研究中一组患者在第1天接受单次高剂量（10mg/kg）L-AmB，同时接受14天的5-氟胞嘧啶（100mg/kg/d）和氟康唑（1200mg/d）治疗；另一组接受2018 WHO的推荐方案。其结果显示L-AmB的治疗方案疗效不劣于2018年WHO推荐的AmBD治疗方案（24.8% vs 28.7%），且脑脊液真菌清除率更高（-0.40log10 CFU/ml/d vs -0.42log10 CFU/ml/d），不良事件更少（50% vs 62.3%）^[8]。为此，2022年WHO指南已将单次大剂量L-AmB 10mg/kg联合氟康唑和5-氟胞嘧啶方案作为HIV感染者隐球菌病诱导期治疗的新推荐。

 

真菌2号：烟曲霉

 

曲霉菌属已成为血液恶性肿瘤、骨髓移植、实体器官移植、慢性肺病、糖皮质激素治疗、中性粒细胞减少症和慢性肝病等患者死亡的重要病因。烟曲霉在侵袭性曲霉病（IA）中最常见[9]，可引发IA，主要发生在呼吸系统，也可传播至其他器官，尤其是CNS^[3]。

 

发病率：IA总患病率因地域差异有所不同，可为<1%或5%-10%，年发病率也不尽相同^[3]。国内IA发病率不断上升，达37.9%-57%，其中烟曲霉占比46%-60%^[9]。

 

死亡率：全球IA患者死亡率为30%-95%，其中唑类耐药烟曲霉感染患者的死亡率较高，达47%-88%，部分研究报告甚至高达100%[3]。中国IA患者死亡率为39%-100%^{[3, 9]}。

 

治疗方案和循证证据：

 

全球对唑类耐药烟曲霉的报道不断增加，目前我国唑类耐药烟曲霉的突变率为1.4%-5.6%^[9]。2016年IDSA《曲霉病诊断和管理指南》推荐L-AmB作为曲霉病初始治疗以及伏立康唑效果不佳时的补救方案^[10]。而澳大利亚抗真菌指南指导委员会于2021年发布的《侵袭性曲霉病诊断和治疗共识指南》^[11]则将L-AmB推荐为侵袭性肺曲霉病（IPA）成人患者的一线治疗方案。

 

表2 指南对于曲霉病的治疗推荐^[10-11]

 

一项美国微生物学协会发表的文章评估了烟曲霉对唑类和AMB的敏感性，发现121株烟曲霉（包括伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、艾沙康唑耐药株）对AMB、泊沙康唑、伊曲康唑、伏立康唑的敏感度分别为94.3%、86.1%、89.3%、88.5%^[12]。

 

真菌3号：白念珠菌

 

超过95%的侵袭性念珠菌病（IC）由白念珠菌、耳念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、热带念珠菌这6种念珠菌引起^[13]。其中白念珠菌在健康人体中不会产生危害，但某些条件下可在血液（念珠菌血症）、心脏、CNS、眼睛、骨髓等部位引发IC，死亡率极高^[3]。

 

发病率：全球念珠菌病的发病率在过去20年显著上升，从2/10万人上升到14/10万人^[14]，其中白念珠菌占65%-70%^[15]。而CHIF-NET数据显示，我国白念珠菌菌株占比从44.9%（2009-2014年）下降到32.9%（2015-2017年），但仍高于其他念珠菌感染^[14]。

 

死亡率：IC总死亡率为20%-50%^[3]。

 

治疗方案和循证证据：

 

研究表明，白念珠菌对唑类药物的耐药率较高。针对IC，IDSA《念珠菌病管理临床实践指南》推荐使用棘白菌素类药物；但对于累及CNS者，该指南并不建议首选棘白菌素类药物，而是将L-AmB作为一线治疗方案^[16]。

 

表3 IDSA指南对于IC的治疗推荐^[16]

 

克罗地亚一项针对2018-2020年间160例念珠菌血症患者的回顾性研究分析了白念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净、AMB的敏感度，结果显示白念珠菌对AMB敏感度为100%，氟康唑、阿尼芬净、卡泊芬净、米卡芬净分别为96.08%、96.08%、94.12%、96.08%^[17]。

 

真菌4号：耳念珠菌

 

除了白念珠菌，非白念珠菌近年来发病率也呈上升趋势。其中耳念珠菌所引起的IFD近年来在全球范围内均有报道，可引起血液（念珠菌血症）、心脏、CNS、眼睛、骨骼和内脏器官相关IC[3]。尤其是耳念珠菌引起的念珠菌血症，死亡率极高。

 

发病率：由于缺乏研究，无法评估全球年发病率。日本于2009年最先报道耳念珠菌病例，我国则最早于2018年由北京大学王辉教授团队报道耳念珠菌病例^[18]。

 

死亡率：耳念珠菌相关IC的总死亡率为29%-53%^[3]。

 

治疗方案和循证证据：

 

同白念珠菌（可参考表3），常用药物包括棘白菌素类药物、唑类药物、AMB。但耳念珠菌对唑类耐药情况较为严重，尤其是对氟康唑，耐药率高达87%-100%。

 

此外，2020年中华医学会检验分会临床微生物学学组发布了《成人耳念珠菌感染诊治防控专家共识》^[18]，该共识由王辉教授等人牵头撰写，其中推荐在对棘白菌素无反应的情况下，可单用或联用L-AmB进行治疗，且对于CNS感染，推荐首选L-AmB。

 

表4 《成人耳念珠菌感染诊治防控专家共识》耳念珠菌病治疗推荐^[18]

 

有研究提示，米卡芬净是针对耳念珠菌最有效的棘白菌素类药物^[19]。但对于CNS和尿路相关耳念珠菌病，暂不推荐棘白菌素类药物。

 

安家人有话说

 

目前全球IFD发病率呈上升趋势，WHO FPPL关键优先级中的4种真菌病原体死亡率均较高。L-AmB由于耐药率低、临床治疗效果可观，或是用于初始或补救治疗的优先选择，目前也得到各项指南的推荐。那么除了以上菌种，还有哪些真菌值得我们注意？下期，我们将继续解读这份WHO真菌病原体清单中的高度优先级菌种档案，敬请期待！

 

参考文献

 

[1] 余进,刘伟,陈伟,张晓梅,万喆,王爱平,李若瑜.关于重症新型冠状病毒肺炎继发侵袭性真菌感染实验室诊治建议[J].中国真菌学杂志,2020,15(01):1-5.

 

[2] Chiurlo M, Mastrangelo A, Ripa M, Scarpellini P. Invasive fungal infections in patients with COVID-19: a review on pathogenesis, epidemiology, clinical features, treatment, and outcomes. New Microbiol. 2021;44(2):71-83.

 

[3] WHO fungal priority pathogens list to guide research, development, and public health action

 

[4] Bongomin F, Gago S, Oladele RO, Denning DW. Global and Multi-National Prevalence of Fungal Diseases-Estimate Precision. J Fungi (Basel). 2017;3(4):57. Published 2017 Oct 18.

 

[5] 刘正印, 李若瑜, 张文宏,等. 隐球菌性脑膜炎诊治专家共识[J]. 中华内科杂志, 2018, 57(5):7.

 

[6] Perfect JR, Dismukes WE, Dromer F, et al. Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2010;50(3):291-322.

 

[7] Guidelines for The Diagnosis, Prevention and Management of Cryptococcal Disease in HIV-Infected Adults, Adolescents and Children: Supplement to the 2016 Consolidated Guidelines on the Use of Antiretroviral Drugs for Treating and Preventing HIV Infection. Geneva: World Health Organization; March 2018.

 

[8] Jarvis JN, Lawrence DS, Meya DB, et al. Single-Dose Liposomal Amphotericin B Treatment for Cryptococcal Meningitis. N Engl J Med. 2022;386(12):1109-1120

 

[9] 徐媛, 陈敏, 廖万清. 中国侵袭性曲霉菌病流行病学现状[J]. 中国真菌学杂志, 2018, 13(1):4.

 

[10] Thomas F Patterson,et al.Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Aspergillosis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis. 2016 Aug 15;63(4):e1-e60.

 

[11] Douglas AP, Smibert OC, Bajel A, et al. Consensus guidelines for the diagnosis and management of invasive aspergillosis, 2021. Intern Med J. 2021;51 Suppl 7:143-176.

 

[12] Dellière S, Verdurme L, Bigot J, et al. Comparison of the MICs Obtained by Gradient Concentration Strip and EUCAST Methods for Four Azole Drugs and Amphotericin B against Azole-Susceptible and -Resistant Aspergillus Section Fumigati Clinical Isolates. Antimicrob Agents Chemother. 2020;64(3):e01597-19. Published 2020 Feb 21.

 

[13] McCarty TP, White CM, Pappas PG. Candidemia and Invasive Candidiasis. Infect Dis Clin North Am. 2021;35(2):389-413.

 

[14] 张欠欠, 封小川, 张凯玄,等. 白念珠菌对临床常用抗真菌药物耐药机制研究进展[J]. 中国真菌学杂志, 2022, 17(3):4.

 

[15] 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识组. 中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识[J]. 中华内科杂志, 2020, 59(1):13.

 

[16] Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical Practice Guideline for the Management of Candidiasis: 2016 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2016;62(4):e1-e50.

 

[17] Marekovi? I, Ple?ko S, Rezo Vranje? V, Herljevi? Z, Kuli? T, Jandrli? M. Epidemiology of Candidemia: Three-Year Results from a Croatian Tertiary Care Hospital. J Fungi (Basel). 2021;7(4):267. Published 2021 Mar 31.

 

[18] 宁永忠. 成人耳念珠菌感染诊治防控专家共识[J]. 临床检验杂志, 2020, 38(8):7.

 

[19] Milena Kordalewska,et al.Understanding Echinocandin Resistance in the Emerging Pathogen Candida auris.Antimicrob Agents Chemother. 2018 May 25;62(6):e00238-18.

 

往期推荐

 

科学探秘两性霉素B脂质体 安必速?——注射用两性霉素B脂质体即将上市

 

中国部分地区HIV急性期感染者传播性耐药率高达33.9%，快速启动抗病毒治疗可有效抑制病毒，恢复免疫功能丨专家述评

 

一文读懂！HIV和抗反转录病毒治疗对脂质和代谢相关疾病影响的全面综述丨专家述评

 

CROI重磅来袭！HIV领域研究成果抢先看丨时讯速递

 

（来源：吉智医）

 

声 明

 

凡署名原创的文章版权属《感染医线》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。