编者按：呼吸机相关性肺炎（VAP）是指机械通气48小时后至拔管后48小时内出现的肺炎，是医院获得性肺炎（HAP）的重要类型，也是机械通气过程中常见且严重的并发症之一。患者一旦发生VAP，易造成脱机困难，从而延长住院时间，增加住院费用，严重者导致死亡。VAP诊疗领域备受全球临床关注，研究进展迅速。2023年第33届欧洲临床微生物学与感染病学大会（ECCMID 2023）期间，有多项VAP相关研究的口头报告发布。《感染医线》精选5篇，涵盖VAP诊断标准、快速多重PCR检验、新型单抗、抗生素疗程、VAP合并耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）血流感染的治疗等内容，特邀中日友好医院王一民教授为我们进行精彩解读。

 

01

PULMIVAP研究：比较不同标准对于检测因非肺部疾病入院的危重患者VAP新发事件的准确性

 

迅速诊断对于VAP患者早期获得微生物学评估和恰当治疗至关重要。PULMIVAP多中心队列研究中，将医生诊断的VAP与既有VAP诊断标准进行比较，评估其检测新发事件的准确性。纳入2020年9月至2022年6月期间入住意大利7个ICU的成年受试者。纳入预计机械通气持续时间＞48小时且之前72小时内未使用抗生素的非肺部疾病患者。根据医生诊断和4个既有标准确定VAP：研究方案标准（PULMIVAP）、ECDC 2022标准（ECDC2022）、白细胞计数标准（ECDCL）和发热标准（ECDCF）（图1A）。

 

图1. 4个既定诊断标准

 

共纳入186例受试者，其中85%因神经疾病而接受插管。受试者人口统计学和临床特征如表1所示。根据医生诊断，有68例受试者在机械通气前15天内发生VAP（累积发病率36.6%，95%CI：0.30～0.44），其中50%在机械通气第3～6天首次出现VAP，发病率为4.64/100患者-日。ICU总死亡率为21%，而VAP患者机械通气时间长于非VAP患者（中位天数18天 vs 9天，P＜0.0001）。31/68例（45.6%）VAP患者进行微生物学检查，其中25/31（80.6%）患者的呼吸道样本中鉴定出≥1种微生物（图1B）。半数受试者不符合任何标准，93/186（50%）至少符合一项疑似VAP定义，其中68/93（73.1%）被医生诊断为VAP。PULMIVAP、ECDC2022、ECDCL和ECDCF标准分别确定了49/93（52.7%）、52/93（55.9%）、61/93（65.6%）和58/93（62.4%）例VAP患者。上述4个诊断标准中分别有10例（PULMIVAP）、16例（ECDC2022）、20例（ECDCL）和18例（ECDCF）未经医生诊断的受试者被确定为VAP。既有标准比医生诊断更早发现VAP（机械通气中位时间：5天 vs 6天）（表2）。

 

表1. 患者特征

 

表2. 分析VAP诊断标准中考虑的临床、放射学和微生物学因素的分布

 

该研究表明，医生诊断仍然至关重要，因为常用标准可能无法识别VAP。前瞻性研究中需要谨慎，以正确检测VAP的发生。

 

02

INHALE WP3研究：快速多重PCR对于ICU中HAP和VAP的应用

 

FilmArray^TM 肺炎检测试剂盒是一种快速多重PCR技术，可提高肺炎微生物诊断的速度和灵敏度，但尚待临床试验的证明。在多中心随机对照INHALE WP3研究中，在处方算法支持下，将ICU中疑似HAP或VAP的成人和儿童受试者随机分配到标准护理组或FilmArray组。受试者被随访28天。由独立微生物学专家对抗菌治疗的活性和比例进行盲法判定。根据定义的临床参数，由各中心PI判断临床治愈情况。

 

2019年7月至2021年8月期间，558例受试者在13家医院被随机分组；545例符合入组标准并同意参加；92例为儿童，183例入组时患有新冠肺炎。研究组间基线特征基本平衡。干预组和对照组分别有76.5%和55.9%被判定为在24小时接受抗生素治疗（P＜0.001）。在第14天，干预组的肺炎临床治愈率为56.7%，对照组为64.7%（校正差异-0.06，95%CI：-0.15～0.02，非劣效边缘13%）。关键次要结局和治愈情况见表1、表2。治疗存在中等程度的研究中心特异性异质性。出人意料的是，干预组较差的治疗结局集中出现在被认为接受了积极和恰当治疗的受试者。其中，干预组治愈率为57.9%，对照组治愈率为74.8%。

 

表1. 关键次要结局

 

表2. 治愈情况

 

这项研究显示，使用FilmArray系统进行PCR检测，导致24小时内接受“积极和恰当”抗生素治疗的患者比例显著增加。干预组临床治愈的非劣效性未得到证实。探索性分析表明，根据常规标准接受恰当抗生素治疗的受试者之间的治愈率差异最明显。较低的治愈率似乎不是由研究算法驱动的。

 

03

3期AR-301-002（ASAP）研究：全人源IgG1单抗tosatoxumab（AR-301）辅助治疗金黄色葡萄球菌VAP的有效性与安全性

 

金黄色葡萄球菌（SA）是导致VAP最常见的革兰氏阳性菌。目前对于VAP的临床治疗主要以抗生素为主。AR-301-002（ASAP）3期研究为随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心试验，旨在评价全人源IgG1单抗tosatoxumab（AR-301）联合抗生素治疗金黄色葡萄球菌性呼吸机相关性肺炎（SA VAP）的有效性和安全性。接受机械通气的SA VAP成人受试者被随机以1:1分入安慰剂+抗生素组或AR-301（20 mg/kg单次静脉输注）+抗生素组。主要疗效终点是治疗第21天肺炎临床治愈率和第28天的安全性。关键次要疗效终点包括住院、入住ICU和机械通气持续时间。

 

共174例受试者（全分析集FAS人群）随机分入安慰剂组（n=85）或AR-301组（n=89）。对其中120例符合预先定义的微生物学确诊肺炎标准的受试者（micro-FAS人群：安慰剂：59 vs AR-301：61）进行疗效分析。在第21天，安慰剂组临床治愈率为57.6%（34/59），AR-301组为68.9%（42/61）（绝对疗效11.3%；P=0.23）。在＞65岁（安慰剂30.4% [7/23]，AR-301：64.0%[16/25]；绝对疗效33.6%；P=0.056）和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）致VAP患者（安慰剂38.5% [5/13]，AR-301:66.7%[8/12]；绝对疗效28.2%；P=0.77）中观察到更大的疗效趋势。AR-301组中位住院（-9天）、ICU（-7天）和机械通气（-2天）时间均少于安慰剂组。

 

安全性方面，总体上两组不良事件（AE）和严重AE发生率相当。在micro-FAS人群中，安慰剂组与AR-301组全因死亡率分别为23.7%、23.0%，肺炎相关死亡率分别为5%、1.5%（P＞0.05）。

 

研究表明，AR-301治疗与第21天SA VAP临床治愈临床显著改善相关，但没有统计学意义。观察到一致的疗效趋势，表明AR-301有利于多个终点。AR-301安全性可接受。一项验证性关键研究正在规划中。

 

04

REGARD-VAP研究：缩短VAP抗生素疗程非劣于标准疗程

 

VAP与抗菌药物的高使用率和耐药性相关。个体化和缩短抗生素疗程尚未得到很好的研究，特别是对于革兰氏阴性非发酵细菌引起的VAP。

 

REGARD-VAP研究是一项分级非劣效-优效试验，在泰国、新加坡、尼泊尔和巴西招募符合美国疾控中心诊断标准的成年患者。每天对受试者进行评估，发热消退和血压稳定后随机分入短期治疗或标准治疗组。在短期治疗组中，抗生素最早在第3天（呼吸道培养物阴性）或第5天（呼吸道培养物阳性）停用。标准治疗组则接受抗生素治疗至少8天。主要结局是60天时的复合死亡率与肺炎复发率。次要结局包括呼吸机相关事件、多药耐药微生物感染或定植，以及抗生素暴露、机械通气和住院总时间。

 

2018年8月到2022年12月期间，461例患者被随机分组。最后1例随机患者的随访时间为2023年2月14日。全面分析于2023年3月完成。本次口头摘要报告了345例患者的第三次中期分析结果（图1和图2）。革兰氏阴性非发酵细菌和碳青霉烯类耐药细菌分别占VAP事件中分离菌的53%和28%。在ITT和PP人群中，短期治疗主要结局非劣于标准治疗（校正ITT，绝对风险差异0.008，95%CI：-0.057～0.074）（图3A）。在ITT人群中，51%的短期治疗和44%的标准治疗受试者达到主要终点。短期治疗组通气时间和住院时间相似（图3B）。

 

图1. 研究设计

 

图2. 抗生素治疗时长

 

图3. 研究结果

 

根据第三次中期分析，在革兰氏阴性菌引起的VAP成年患者中，在60天死亡率和肺炎复发率方面，根据临床标准缩短抗生素治疗时长非劣于标准治疗时长。

 

05

头孢地尔与含黏菌素方案治疗碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌所致菌血症性VAP的疗效比较

 

在ICU治疗的VAP患者中，由耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌（CRAB）引起的双重感染是严重并发症。考虑到多数抗生素的肺穿透性差，选择更好的抗生素方案治疗VAP仍存争议。这项从2020年3月至2022年8月进行的单中心观察性研究，纳入COVID-ICU中所有连续住院的VAP合并CRAB血流感染患者。主要终点是评估与VAP发病后30天的生存或死亡相关的危险因素。

 

COVID-ICU入组73例VAP合并CRAB患者。其中，67例（91.7%）发生感染性休克，42例（57.5%）在第14天死亡，59例（80.8%）在第30天死亡（图1-2）。总体上，54例（74%）患者接受含黏菌素的方案治疗，19例（26%）接受含头孢地尔的方案治疗。COX回归分析显示COPD（HR 1.4，95%CI：1.3～12.2，P=0.022）和年龄（HR 1.12，95%CI：1.01～1.1，P=0.001）与30天死亡率独立相关；相反，含头孢地尔的方案（HR 0.34，95%CI：0.18～0.56，P＜0.001）和头孢地尔联合含磷霉素的方案（HR 0.22，95%CI：0.1～0.55，P＜0.001）与30天生存率独立相关，这也在倾向评分分析后得到证实（图3）。

 

图1. 死亡率结果

 

图2. 生存率结果

 

图3. 倾向评分分析

 

这一关于CRAB引起的菌血症性VAP治疗的临床经验为医生提供了有用的建议，显示了不同抗生素方案的使用效果，其中头孢地尔的作用占主导地位，并且与磷霉素相关。需要进一步的随机临床试验来验证上述观察结果。

 

参考文献

 

[1] Comparison of multiple definitions for ventilator-associated pneumonia in critically ill patients admitted for non-pulmonary conditions: preliminary data from PULMIVAP, an Italian multicentre cohort study. ECCMID 2023; abstract O0319.

 

[2] Efficacy and safety profile of tosatoxumab (AR-301), a novel anti-Staphylococcus aureus monoclonal antibody (mAb): results of the phase 3 AR-301-002 (ASAP) study of adjunctive treatment of S. aureus ventilator-associated pneumonia (VAP). ECCMID 2023; abstract O0327.

 

[3] Reducing antibiotic treatment duration for ventilator-associated pneumonia (REGARD-VAP): a multi-centre randomised controlled trial. ECCMID 2023; abstract O0330.

 

[4] Efficacy of cefiderocol- vs colistin-containing regimen for treatment of bacteremic ventilator-associated pneumonia caused by carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii. ECCMID 2023; abstract O0556.

 

[5] INHALE WP3: clinical outcomes and antimicrobial stewardship analyses from of a multicentre RCT (INHALE) testing the utility of rapid multiplex PCR for hospital-acquired and ventilator-associated pneumonia in critical care. ECCMID 2023; abstract O1041.

 

来源：《感染医线》

 

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