编者按：多重耐药（MDR）革兰阴性菌尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）对全球造成沉重的疾病和死亡负担，是临床医生和患者在与疾病斗争中难以逾越的障碍，迫切需要新型抗菌药的加入，搭建通往抗感染治愈且减少细菌耐药的成功彼岸。在刚刚落下帷幕的第33届欧洲临床微生物学和感染病学大会（ECCMID 2023）上，有多项细菌耐药监测研究敲响了MDR/CRO的警钟，也带来了全球首款氟环素类抗菌药依拉环素的治疗希望。《感染医线》特邀上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科陈德昌教授和中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科郭禹标教授介绍最新的ECCMID研究进展，分享MDR/CRO抗感染治疗的现状和未来。

 

陈德昌 教授

疫情后时代CRO治疗

需要更多新型药物提供有力武器

 

在被国家调整为“乙类乙管”、世卫组织解除全球紧急状态后，新冠病毒仍呈散在、波动性流行。陈德昌教授指出，即使病毒的毒力有所减弱，传染性仍较强，一些高龄、有基础疾病、免疫功能低下的高危人群，感染新冠后容易进展为重型或危重型；尤其是危重型患者往往需要气管插管辅助通气，在新冠感染的基础上容易出现其他病原体的共感染，例如曲霉在重症医学科（ICU）重症患者的检出率较高；EB病毒、巨细胞病毒（CMV）共感染可以加重肺部浸润病变；细菌共感染则相对真菌、病毒共感染更常见，尤其是在全球耐药细菌感染日趋严峻的情况下。

 

近年来，在严格的抗菌药管理措施下，随着药物使用强度（DDD）的下降，我国革兰阳性（G+）菌包括甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）的检出率呈下降趋势；但革兰阴性（G-）菌尤其是多重耐药（MDR）、碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）的检出率维持在高位水平，例如碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）的检出率达到25%，而碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率达到70%^[1]。MDR/CRO感染是全球面临的一大挑战，从疫情前到疫情后均是如此。本次ECCMID报道一项土耳其的回顾性研究显示，新冠大流行晚期的CRKP（大流行前 vs 大流行晚期：46.38% vs 50.35%）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA，大流行前 vs 大流行晚期：28.06% vs 37.82%）检出率较大流行前增加；大流行晚期的CRAB检出率较大流行早期增加（大流行早期 vs 大流行晚期：61.2% vs 69.1%）^[2]；抗菌药耐药监测研究（SMART）的中国监测数据则显示，大流行前的2019年，我国亚胺培南耐药的肺炎克雷伯菌（IPMNS KP）检出率就已经高达27.3%，且对多种抗菌药耐药^[3]。

 

△土耳其回顾性研究：大流行晚期的CRKP、CRPA检出率相较于大流行前增加；而大流行晚期的CRAB相较于大流行早期增加（ECCMID 2023，P0227）

 

△SMART中国监测数据：我国多个地区的亚胺培南耐药肠杆菌（IPMNS KP）检出率较高，其中KPC-ST11是我国最常见的IPMNS KP分子亚型（ECCMID 2023，P186）

 

陈德昌教授指出，耐药细菌感染在ICU中尤为突出；在大流行之后，ICU仍需要救治一些新冠合并细菌共感染的危重症患者，我们手里需要有足够的应对武器。然而，环伺当前的抗菌药治疗选择，产ESBLs菌使三、四代头孢菌素无可奈何，而碳青霉烯类耐药后的选择更是捉襟见肘，尤其在个体化的治疗决策中掣肘甚多。例如，头孢他啶-阿维巴坦、头孢洛扎-他唑巴坦等新型酶抑制剂对产金属酶的细菌不敏感；替加环素可引起药物性肝损伤、凝血功能障碍，且单药治疗重症感染的抗菌活性较低；多黏菌素的肾毒性较大，ICU患者常常合并急性肾损伤（AKI）等器官功能障碍而不适用。

 

“我们希望手头有更多能够对付CRO的新型抗菌药，使更多患者能够治疗获益。”陈德昌教授表示，即将在国内上市的依拉环素是全球首款氟环素类抗菌药，在国外上市几年来仍然保持极高的治疗敏感性。本次ECCMID报道一项法国诺曼底产碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）的5年监测数据显示，在包括依拉环素、头孢地尔、美罗培南-法硼巴坦、亚胺培南-瑞来巴坦等新型抗菌药中，依拉环素的MIC90最低，仅为0.5mg/L，敏感性达100%；而头孢他啶-阿维巴坦、替加环素、黏菌素的相关数据均不如依拉环素出色。尤其值得注意的是，依拉环素是唯一针对不同基因型（包括A类到B类、D类）耐药菌株全部都达到敏感性100%的抗菌药；即使针对NDM-5+CTX-M-3或CTX-M-15此类有多种抗菌药普遍耐药的菌株，依拉环素仍可保持100%的敏感性^[4]。

 

△法国诺曼底西部CPE分离株的体外活性分析显示，依拉环素是众多新型抗菌药物中活性最强的，且对包括NDM金属酶在内的多种分子亚型菌株保持100%的敏感性（ECCMID 2023；P0158）

 

陈德昌教授进一步介绍依拉环素的药物特征，首先是抗菌谱广，可以覆盖G-菌（铜绿假单胞菌除外）、G+菌、厌氧菌和非典型病原体，对常见耐药菌均有活性，且不受到碳青霉烯酶（如KPC、NDM、OXA-48 like）存在或类型的影响；二是抗菌活性强，体外药敏研究显示MIC90仅为0.5~1.0mg/L；三是组织浓度高，对不同部位的感染灶均有较高的穿透力，但毒副作用更小，不常出现替加环素导致的肝损伤和出凝血功能异常。此外，体外研究显示依拉环素与其他抗菌药联合治疗CRO可以产生协同相加作用^[5]。

 

△依拉环素抗菌谱广，可覆盖常见多重耐药的G+菌、G-菌等，包括MRSA、VRE、产ESBL、KPC、NDM等不同耐药细菌

 

△依拉环素与不同试验药物联合应用显示对CREC、CRKP、CRAB具有协同和相加作用，而无拮抗作用

 

“依拉环素上市后，将为国内CRO感染提供新的治疗选择，可以弥补替加环素、多黏菌素、头孢他啶-阿维巴坦等药物的不足；为临床医生应对G-耐药菌感染，尤其是CRO重症感染患者提供新的武器。希望依拉环素能发挥更大的治疗作用，使更多的患者获益。”陈德昌教授最后总结道。

 

郭禹标 教授

工欲善其事必先利其器

依拉环素是应对CRO的全新优选

 

细菌耐药是临床面临的一大挑战，郭禹标教授指出，这次ECCMID大会的相关研究再次引起大家对此问题的关注，尤其是众多耐药监测研究或体外药敏试验显示，治疗MDR/CRO感染的“三剑客”（头孢他啶-阿维巴坦、多黏菌素、替加环素），如同“三英战吕布但却有点招架不住了”。

 

头孢他啶-阿维巴坦（CZA）上市时间并不长，但耐药率呈快速增加趋势，且疗效因碳青霉烯酶的存在和类型而差异显著。这次ECCMID大会报道的真实世界研究显示，阿根廷CZA的敏感性由引入后第一年的67.9%下降到引入后第二年的53.5%（OR 0.5，P＜0.05），而且产KPC（引入CZA后第一年 vs 第二年：28.0% vs 39.5%）、产MBL（引入CZA后第一年 vs 第二年：25.2% vs 38.5%）肺炎克雷伯菌的检出率也明显增加^[6]；另一项葡萄牙某医院的回顾性研究显示，该院在引入CZA后仅仅35天，即首次出现CZA耐药的产KPC肺炎克雷伯菌，提示在未暴露广谱抗菌药的患者中需关注CZA耐药问题；此外，CZA耐药菌株中产金属-β-内酰胺酶（MBL）和产KPC的比例分别为36%和52%^[7]。尽管CZA对产KPC型肺炎克雷伯菌仍有效，但需注意CZA对NDM金属酶几乎无效，CHINET的监测数据显示CZA对产NDM酶菌的耐药率为100%^[1]。

 

△阿根廷真实世界研究：该院引入CZA后第二年的碳青霉烯类药物和CZA耐药率，以及产KPC和MBL型肺炎克雷伯菌的菌株比例（ECCMID 2023，P0099）

 

△葡萄牙真实世界研究：在未接受过广谱抗菌药治疗患者的临床分离株中检出对CZA耐药的菌株分布情况，以及产MBL和产KPC肺炎克雷伯菌的比例（ECCMID 2023；P0778）

 

多黏菌素的抗菌谱宽，虽然是阴性菌中的广谱药，但其肾毒性一直是临床医生头疼的问题；此外，而且具有明显的异质性耐药，异质性耐药率约为19~100%；此外，多黏菌素需要联合治疗，但其剂量计算复杂。再者，随着DDD的增加，多黏菌素的耐药性也在增加，这次ECCMID报道一项中国的监测研究发现了黏菌素耐药的高致病性肺炎克雷伯菌（CoR-HvKp）在pmrB系统中的D313N突变可使黏菌素的MIC增加16倍^[8]。

 

替加环素自2011年应用于临床后，随着临床用量的增加，耐药率不算上升，且剂量增加带来更多的毒副作用风险，包括消化道反应、肝功能异常/肝功能损伤以及凝血功能异常等。本次ECCMID大会报道一项2021年欧洲体外监测数据显示，替加环素对MDR和产ESBL的肠杆菌敏感性仅为64.3%和69.7%，对鲍曼不动杆菌的MIC50和MIC90为4mg/L；与之形成对比的是，依拉环素的敏感性保持90%左右，MIC50和MIC90仅为1mg/L^[9]。

 

△2021年欧洲体外监测数据表明：依拉环素对多种肠杆菌属始终保持较高敏感性，包括MDR和产ESBL菌株（ECCMID 2023，P139）

 

“工欲善其事，必先利其器。依拉环素此类新型药物的上市，将为我们应对CRO感染提供有力武器。”郭禹标教授进一步介绍了新型抗菌药依拉环素的特征，这是全球首款氟环素类抗菌药，创新性引入氟原子，使药物活性、选择性、疗效、毒性和药代动力学特性得到进一步优化，具备以下药物优势。

 

首先，依拉环素的抗菌谱很广，可覆盖G-、G+、厌氧菌、非典型病原体和分枝杆菌；尤其对各类耐药细菌有效，不受或极少受四环素类外排泵（tetA、tetB、tetK）和核糖体保护蛋白（tetM） 耐药基因的影响，对包括MRSA、VRE和多种CRO均有效，且不受ESBL、KPC、NDM等酶型存在或类型的影响。再者，依拉环素的抗菌活性强，体外药敏试验的MIC仅为1mg/L，在国际上市5年以来仍保持较高的抗菌活性。例如，本次ECCMID报道2021年全球体外监测数据表明经过几年的使用，依拉环素对G+的敏感性仍保持在95%以上^[10]；而法国诺曼底的5年监测数据则显示，在多种新型抗菌药针对CPE分离株的体外药敏中，依拉环素的MIC90最低，仅为0.5mg/L；对包括NDM金属酶等多种分子亚型的耐药菌株的敏感性达100%^[4]。除此以外，依拉环素还有组织浓度高，联合用药有协同作用相加作用，是联合用药的良好选择。

 

△2021年全球体外监测数据表明：经过几年的使用，依拉环素仍保持较高敏感性和较低耐药性（ECCMID 2023，P0044）

 

“依拉环素的疗效和安全性已经得到多项国际多中心的2/3期临床试验以及真实世界研究的证实；除了复杂性腹腔内感染以外，治疗其他部位感染的疗效和安全性也很好。目前，IDSA、ESCMID等国内外权威指南均推荐依拉环素用于MDR/CRO治疗。总之，我们既看到细菌耐药带来的挑战，也看到抗菌药新秀带来的希望。依拉环素是我们值得期待的药物，将造福更多重症感染的患者。”郭禹标教授表示。

 

参考文献

 

[1]CHINET中国细菌耐药监测结果（2022年1-12月）. available from: www.chinets.com

 

[2]L.S. Gücer, et al.Impact of COVID-19 pandemic on antibiotic resistance.ECCMID 2023;abstract P0227

 

[3]P. Jia, et al.Epidemiology and molecular characterisation of imipenem non-susceptible Enterobacterales from the Study for Monitoring Antimicrobial Resistance Trends (SMART) in China.ECCMID 2023;abstract P186

 

[4]O. Jomat, et al.In vitro activity of cefiderocol, eravacycline and β-lactam-β-lactamase inhibitor combinations against carbapenemase-producing Enterobacterales isolated in western Normandy, France, during a 5 years period.ECCMID 2023;abstract P0158

 

[5]Li Y, Cui L, Xue F, Wang Q, Zheng B. Synergism of eravacycline combined with other antimicrobial agents against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and Acinetobacter baumannii. J Glob Antimicrob Resist. 2022;30:56-59.

 

[6]P. Favier, et al.Change in Klebsiella pneumoniae susceptibility profile after the arrival of ceftazidime-avibactam in Argentina: an ecological nightmare.ECCMID 2023;abstract O0778

 

[7]S. Oliveira, et al.Emergence of resistance to ceftazidime/avibactam in patients without previous exposure to broad-spectrum antibiotics.ECCMID 2023;abstract P0099

 

[8]Emergence of colistin-resistant hypervirulent Klebsiella pneumoniae (CoR-HvKp) in China.ECCMID 2023;abstract E0884

 

[9]S. Hawser, et al.In vitro surveillance of eravacycline against Enterobacterales and non-fermentor clinical isolates, including resistant isolates, collected in Europe during 2021.ECCMID 2023;abstract P0139

 

[10]S. Hawser, et al. In vitro surveillance of eravacycline against Gram-positive pathogens, including resistant isolates, collected worldwide during 2021.ECCMID 2023;abstract P0044

 

 

陈德昌 教授

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院重症医学科主任，主任医师、教授，博士生导师，教育部长江学者

 

中华医学会理事

 

中华医学会重症医学分会主任委员

 

中华医学会细菌感染与耐药防治分会常委

 

中国医师协会体外生命支持专业委员会副会长

 

中国微生物学会微生物毒素专业委员会副主任委员

 

上海市医学会理事

 

上海市医学会危重病医学分会主任委员

 

上海医师协会体外生命支持专业委员会会长

 

Journal of Intensive Medicine 总编

 

 

郭禹标 教授

 

中山大学附属第一医院呼吸与危重症医学科主任，教授，主任医师

 

中山大学附属第一医院老年病研究所副所长

 

呼吸病学/呼吸治疗学博士研究生导师，博士后合作导师

 

2002年～2003年在美国田纳西州范德比尔大学医学中心及附属圣托马斯医院(Pulmonary&CriticalCare

 

Medicine)行博士后研究

 

主持和参与5项国家自然科学基金、9项省/市级科研项目，近年在国内外知名杂志

 

《Chest》《Allergy》《JACI》《Immunity》发表多篇论文著作（其中SCI十余篇，IF＞80分），参与两项专利设计和多项国际国内多中心临床研究,主导与两项专利设计（2018年，发明专利”具有复眼镜头的气管镜”第一研发人；2021年，发明专利“一种类哮喘慢阻肺重叠气道炎症小鼠模型的建立方法”）

 

第五届中国医师协会呼吸病学分会常务委员（2021~）

 

第十一届中华医学会呼吸病学分会全国委员兼哮喘学组委员（2020~）

 

广东省医师协会呼吸病学分会副主委（2021~）

 

广东省医学会内科学分会副主委、粤港澳大湾区内科联盟副主席（2018~至今）

 

广东省医学会呼吸病学分会常委兼青委会主委助理（2012~至今）

 

广东省临床医学会肺癌精准治疗及临床研究专业委员会副主委（2021~）

 

吴阶平医学基金会模拟医学部常务委员

 

全国高等医学院校教材8年制《内科学》第4版编委（2021年） 《中山大学学报（医学版）》《Chest》中文版执行编委

 

新冠肺炎广东省医疗专家组副组长、中国赴塞尔维亚抗疫专家组成员

 

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来源：《感染医线》

 

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