编者按：碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）因酶型复杂、毒力高，素有“超级细菌”和“抗菌药杀手”之称，多黏菌素是治疗CRKP感染的“最后手段”，需进一步了解CRKP对此类药物的耐药性特征。近日，浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授团队在欧洲临床微生物学和感染病学会（ESCMID）官方期刊《临床微生物和感染》（Clin Microbiol Infect，最新IF=14.2）发表题为“Clinical, biological, and genome-wide comparison of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae with susceptibility transformation to polymyxin B during therapy”的论文，探讨了CRKP感染患者接受多黏菌素B治疗期间的药物敏感性转变和耐药机制^[1]。论文的第一作者为王媛、陈涛、迟小惠，通讯作者为罗琦霞教授、肖永红教授。

 

 

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研究简介

 

肺炎克雷伯菌是社区和医院获得性感染中常见的肠杆菌科病原体。根据全国血流感染细菌耐药监测联盟（BRICS）监测数据，2019年中国血流感染（BSIs）分离株的CRKP检出率已高达19.2%^[2]。目前临床上用于治疗CRKP的抗菌药十分有限，CRKP感染患者的死亡率高达48%^[3]。多黏菌素包括多黏菌素B（PMB）和多黏菌素E几乎成为治疗CRKP感染的“最后手段”。

 

随着PMB在中国的使用强度增加，CRKP临床分离株的多黏菌素耐药率大约从2014年的0.9%增加到2019年的4.5%^[2]。多粘菌素耐药性的发展似乎在多粘菌素治疗期间更为常见，即疗程还没有结束就已经发生多黏菌素耐药。既往研究发现，在接受静脉注射或吸入多黏菌素治疗的鲍曼不动杆菌感染患者中，在病原学确诊之前就有高达95%（19/20）的患者表现出多黏菌素耐药^[4]。多粘菌素治疗期间的药物敏感性转变对患者预后的影响以及病原体的特征仍知之甚少。

 

这项研究回顾性地收集了CRKP感染患者接受PMB治疗的相关数据。将PMB敏感转变为耐药的患者归为“转变组”（TG），而PMB保持敏感的患者归为“非转变组”（NTG）。研究旨在：（1）比较TG和NTG组患者的临床特征和结果；（2）评估PMB治疗期间与耐药相关的危险因素；（3）分析PMB敏感性转变前后CRKP的基因组和毒力相关表型特征；（4）探索CRPK临床菌株对PMB耐药的潜在机制。

 

2018年1月至2020年12月期间，共有160例患者被纳入研究，TG组37例，NTG组123例。在肺炎克雷伯菌对PMB表现出耐药之前，TG组患者的PMB治疗持续时间相较于TG组更长（8 vs 7天，P=0.0496）。与PMB敏感肺炎克雷伯菌（PSKP）相比，大多数PMB耐药肺炎克雷伯菌（PRKP）菌株存在mgrB（12株）、yciC（10株）、pmrB（7株）等基因突变。TG组中有82.4%（28/34）的PRKP/PSKP配对菌株的竞争指数小于1；有67.6%（23/34）的菌株在蜡螟模型中表现出更高的7天致死率；而且相较于PSKP表现出更明显的抵抗补体依赖性杀伤的能力。

 

△TG组中34对PSKP和PRKP菌株的耐药基因和毒力因子分布：TG组中PSKP和PRKP菌株的获得性耐药基因和毒力因子分布（A）；不同PSKP和PRKP组中每个分离株获得性耐药基因（B）和毒力因子（C）的数量。ns：不显著；多黏菌素B敏感肺炎克雷伯菌：PSKP；多黏菌素B耐药肺炎克雷伯菌：PRKP；TG：转变组

 

上述研究结果表明，接受PMB治疗的CRKP感染患者容易发生多粘菌素敏感性转变，且耐药性与长疗程、低剂量用药相关。多黏菌素耐药肺炎克雷伯菌的进化主要是由突变基因的积累所介导的，包括mgrB、yciC和pmrB等。此外，与多黏菌素敏感肺炎克雷伯菌相比，多黏菌素耐药肺炎克雷伯菌表现出毒力增加。

 

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研究者说

 

该研究论文的末位通讯作者肖永红教授表示，多黏菌素是我国当前碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）抗感染治疗的有限选择之一，治疗期间的敏感性转变或者获得性耐药，可进一步降低多黏菌素的疗效，增加使用剂量和不良反应风险。这项研究中有23.1%的入组患者在接受多黏菌素B治疗后由敏感转变为耐药，也就是有四分之一的患者在治疗期间获得耐药，应当引起临床重视。

 

CRKP对多黏菌素的敏感性转变主要与长疗程、低剂量用药相关，该研究中观察到的多黏菌素每日剂量低于推荐剂量，大多数患者没有接受负荷剂量；而且敏感性转变组患者的多黏菌素B疗程相对非转变组更长（8天 vs 7天）。可见长疗程、低剂量药物暴露可能促进多黏菌素耐药的发生、发展；临床多粘菌素的使用需要更加符合专业要求。

 

此外，细菌系统发育分析表明，多黏菌素耐药肺炎克雷伯菌是由原来的敏感菌株进化而来，而且是由于本身的突变基因累积而非水平转移所导致，常见耐药基因包括mgrB、yciC和pmrB等，这些驱动基因的相关耐药机制有待进一步研究。

 

参考文献

 

[1]Wang Y, Chen T, Chi X, et al. Clinical, biological, and genome-wide comparison of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae with susceptibility transformation to polymyxin B during therapy [published online ahead of print, 2023 Jul 7]. Clin Microbiol Infect. 2023;S1198-743X(23)00312-9. doi:10.1016/j.cmi.2023.06.029

 

[2]Chen Y, Ji J, Ying C, et al. Blood bacterial resistant investigation collaborative system (BRICS) report: a national surveillance in China from 2014 to 2019. Antimicrob Resist Infect Control. 2022;11(1):17. Published 2022 Jan 24. doi:10.1186/s13756-022-01055-5

 

[3]Ben-David D, Kordevani R, Keller N, et al. Outcome of carbapenem resistant Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Clin Microbiol Infect. 2012;18(1):54-60. doi:10.1111/j.1469-0691.2011.03478.x

 

[4]Qureshi ZA, Hittle LE, O'Hara JA, et al. Colistin-resistant Acinetobacter baumannii: beyond carbapenem resistance. Clin Infect Dis. 2015;60(9):1295-1303. doi:10.1093/cid/civ048

 

 

肖永红 教授

 

教授、主任医师、博士研究生导师

 

浙江大学医学院附属第一医院

 

传染病重症诊治全国重点实验室副主任

 

WHO/WPRO耐药控制咨询专家

 

国际化疗学会理事

 

全球华人微生物&感染协会理事

 

西太平洋临床微生物&感染协会理事

 

国家卫健委合理用药专家委员会委员

 

国家卫健委药事与药物治疗委员会委员

 

中华预防医学会感制分会副主任委员

 

中国医院协会 抗生素管理委员会副主委

 

中国医师协会感染医师分会常委

 

中华医学会感染病学分会常委

 

中华医学会细菌真菌感染分会常委

 

中国药学会抗生素专业委员会理事

 

浙江医学会感染病学分会常委

 

浙江医师协会感染医师分会会长

 

完成国家自然科学基金、973、863计划、卫生行业公益专项、国家传染病重大专项、国家重点研发计划、中国科协重大政策问题研究项目、省重点研发计划等课题；

 

全国细菌耐药监测网创建者；

 

BRICS联盟创始人；

 

《国家抗微生物治疗指南》主编

 

国内外发表论文450余篇；

 

SCI论文 120余篇；

 

主编与参编专著30余本；

 

省自然科学一等奖一项；

 

省科技进步奖二项。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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