编者按：抗微生物药物耐药（AMR）已成为全球需要共同应对的公共卫生问题，尤其是碳青霉烯类耐药革兰阴性菌（CRO）使不少患者陷入“无药可用”的窘境。除了加速新药研发以外，重视“老药新用”的潜力以及在抗菌药管理（AMS）指导下进行合理用药，可协助临床应对CRO的挑战。在近日举行的中国医药教育协会感染疾病专业委员会第九届学术大会（IDSC 2023）上，国家儿童医学中心/复旦大学附属儿科医院曾玫教授带来了“氨基糖苷类与磷霉素：如何用于CRO的联合治疗”的精彩报告，《感染医线》整理如下。

 

一、CRO挑战下的氨基糖苷类及磷霉素应用价值

 

近年来，CRO对临床带来严峻挑战，已经成为广受关注的公共卫生问题。其中，碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌（CRPA）、碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）等碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE），以及碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）等非乳糖发酵细菌尤其受到关注。

 

2022年中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示，CRKP、CRPA、CRAB的检出率仍保持高位，大约分别为25%、19%和70%以上，但CRKP、CRPA、CRAB对阿米卡星（耐药率：62.2%、11.4%、75.4%）和庆大霉素（耐药率：75.8%、18.6%、86.5%）仍保持一定的敏感性，尤其是CRPA的耐药率相对较低。

 

△CHINET监测数据：CRKP、CRPA、CRAB对不同抗菌药的耐药率

 

纵览2022-2023年最新发布的中国《碳青霉烯类耐药革兰氏阴性杆菌感染诊断、治疗和预防控制指南》（以下简称中国CRO防治指南）、《中国台湾多重耐药细菌感染诊疗指南》（以下简称中国台湾MDR指南）、《美国感染病学会（IDSA）耐药革兰阴性（G-）菌诊疗指引》（以下简称IDSA指引）、《欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）多重耐药（MDR）G-细菌感染诊疗指南》（以下简称ESCMID指南）、《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》（以下简称中国AB防治共识）、《中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）》（以下简称中国PA-LRTI诊治共识）等国内外权威的指南共识，均有推荐氨基糖苷类和磷霉素静脉制剂作为CRO抗感染的联合治疗药物选择。

 

因此，从我国耐药监测数据和国内外权威学会的指南共识来看，氨基糖苷类抗菌药、磷霉素在CRO治疗中仍有一定的应用价值，而且通常用于联合方案。

 

二、国内指南共识对氨基糖苷类和磷霉素治疗CRO的推荐

 

（一）氨基糖苷类

 

中国CRO防治指南：鉴于有观察性研究提示氨基糖苷类联合方案治疗CRE感染可能会提高治愈率、降低病死率，且氨基糖苷类药物临床可及性好、价廉；因此，在证据质量较低的情况下，指南专家组仍推荐在无使用氨基糖苷类禁忌症的CRE感染患者，建议使用阿米卡星等氨基糖苷类联合治疗方案（有条件推荐，极低质量证据）。

 

由于氨基糖苷类药物具有耳、肾毒性，中国CRO指南还建议在用药过程中应注意观察不良反应；尽量避免与其他肾毒性药物联合应用；建议有条件的单位，用药期间进行氨基糖苷类血药浓度监测（TDM），尤其是当用药剂量较高时。这与国际上《危重成人患者TDM立场文件》的建议是一致的。

 

中国CRO防治指南同时指出，CRE对氨基糖苷类不同品种的敏感性可能存在较大的差异，例如国内CRE对阿米卡星的敏感性明显高于庆大霉素。因此，临床实践中应根据当地的药物敏感性选择合适的品种。

 

△中国CRO指南对氨基糖苷类联合治疗CRE的证据汇总

 

中国AB防治专家共识：在病原学和药敏明确的目标治疗中，MDR鲍曼不动杆菌可选择头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦或碳青霉烯类抗菌药，联合应用氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药物；XDR鲍曼不动杆菌的目标治疗中，氨基糖苷类也可作为舒巴坦或含舒巴坦复合制剂、替加环素的联合治疗药物。

 

中国PA-LRTI诊治专家共识：氨基糖苷类同样被推荐用于社区获得性肺炎（CAP）的经验性和目标性联合治疗、医院获得性/呼吸机相关肺炎（HAP/VAP）的经验性和目标性联合治疗。

 

△中国PA-LRTI诊治专家共识对CAP和HAP/VAP的经验和目标治疗推荐

 

中国台湾MDR诊疗指南：氨基糖苷类也是该指南推荐的CRE联合用药选择之一；对于CRE感染的单纯性膀胱炎可推荐氨基糖苷类单药治疗；单药治疗也可作为CRE复杂性尿路感染（cUTI）治疗的替代方案（弱推荐，证据质量非常低）；此外，对其他抗菌药物敏感的CRPA感染，可使用抗假单胞菌青霉素类/头孢菌素类/氟喹诺酮类药物，联合或不联合氨基糖苷类药物。

 

（二）磷霉素（静脉制剂）

 

中国CRO防治指南：鉴于磷霉素对CRKP有体外协同活性，现有的观察性研究证据提示磷霉素联合治疗可能会减少CRE感染患者的病死率，磷霉素的不良反应多为可逆性、安全性较好，专家组推荐在CRE对磷霉素敏感或与联合药物具有协同抗菌作用情况下，建议采用磷霉素静脉制剂联合用药治疗CRE感染（有条件推荐，极低质量证据）。同时建议积累更多的研究进一步评价磷霉素的联合治疗价值。

 

在实施建议方面，专家组建议在用药前通过药物敏感试验或联合药敏试验确认病原菌对磷霉素敏感或具有协同作用；高血钠，心、肾功能不全者应避免使用磷霉素。

 

△中国CRO指南对磷霉素联合治疗CRE感染的证据汇总

 

中国台湾MDR细菌感染诊疗指南：磷霉素可用于CRE所致严重腹腔内感染（脓毒症或者脓毒性休克）治疗的联合用药。

 

三、国际指南/指引对氨基糖苷类和磷霉素治疗CRO的推荐

 

（一）氨基糖苷类

 

IDSA指引：不推荐常规联合治疗方案（如β-内酰胺类药物联合氨基糖苷类、氟喹诺酮或多黏菌素）用于CRE感染。虽然经验性联合方案会用于治疗CRE感染风险高的患者，但是当一种β-内酰胺类药物体外试验是敏感的，联合方案并未显示额外的获益。而对于难治性铜绿假单胞菌所致单纯性膀胱炎，单剂氨基糖苷类单药物可作为首选抗菌药之一，推荐阿米卡星治疗膀胱炎的剂量为15?mg/kg/dosed IV once ，其他感染的剂量为20?mg/kg/dosed IV?once ，基于药代动力学（PK）评估后续剂量和给药间隔。

 

ESCMID指南：对于CRE所致cUTI，建议使用氨基糖苷类抗菌药而不是替加环素（有条件的，证据质量低）。对于CRE所致严重感染，体外仅对多黏菌素、氨基糖苷类、替加环素、磷霉素敏感，或者在无法获得新的β-内酰胺酶抑制剂的情况下，建议使用一种以上的体外活性药物进行治疗（有条件的，证据质量中等）。

 

对于非重度或低风险CRPA感染患者，依据体外药敏结果使用旧抗菌药依然是是良好的临床实践（专家意见）。对于严重和高风险CRAB感染患者，建议使用体外敏感药物联合治疗（多黏菌素、氨基糖苷类、替加环素、舒巴坦）（有条件的，证据质量非常低）。

 

（二）磷霉素（静脉制剂）

 

ESCMID指南：如前所述，体外磷霉素等药物敏感以及无法获得β-内酰胺酶抑制剂的CRE所致严重感染患者，可以使用一种以上的体外活性药物进行治疗（有条件的，证据质量中等）。

 

磷霉素对产ESBLs细菌、非产MBL型CRPA以及大多数酶型CRE仍保持敏感或中介，对CRAB无效。

 

△磷霉素对不同酶型CRO的敏感性

 

四、氨基糖苷类和磷霉素用于儿童CRO治疗

 

我国对儿童使用氨基糖苷类抗菌药物的耳毒性和肾毒性顾虑比较大，因此儿科临床应用受到限制。我国的监测数据显示，住院儿童血流/脑脊液分离株肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌对阿米卡星的耐药率仅为8.2%/1.0%、1.1%/2.1%、0.8% / 0%、15.3% / 2.8%。因此，氨基糖苷类药物在儿童CRO治疗中仍有其应用价值。

 

我国台湾MDR诊疗指南中，对于儿童CRE所致复杂cUTI、CRPA感染的治疗，分别推荐5-7天疗程的庆大霉素、阿米卡星治疗和5-14天的阿米卡星治疗。对磷霉素在婴儿和较大年龄儿童、青少年中的使用剂量也给予说明。

 

△我国台湾MRD指南-儿童CRO的药物选择

 

△我国台湾MRD指南-磷霉素在儿童中的推荐剂量

 

总体而言，在儿童MDR/CRO感染的治疗中，庆大霉素、阿米卡星等氨基糖苷类抗菌药以及磷霉素通常主要用于二线治疗，采用联合方案；新一代氨基糖苷类药物普拉佐米星（plazomicin）暂无儿童剂量推荐。

 

△欧美专家对儿童使用氨基糖苷类和磷霉素治疗CRO的建议

 

五、WHO基药清单对氨基糖苷类和磷霉素的划分

 

第22版世界卫生组织（WHO）基本药物示范清单将抗菌药物分为可及（Access Group）、观察（Watch Group）和保留（Reserve Group）三组。

 

其中，根据安全性、有效性和药物经济学的评价，氨基糖苷类抗菌药阿米卡星（amikacin）和庆大霉素（gentamicin）被列入可及组，而且也被纳入儿童基本药物目录。阿米卡星可用于治疗高危发热性中性粒细胞减少症和严重肾盂肾炎或前列腺炎的一线抗菌药物，治疗新生儿和儿童脓毒症的二线治疗药物；庆大霉素（gentamicin）可作为治疗新生儿急性细菌性脑膜炎、严重社区获得性肺炎、复杂性腹腔内感染、复杂性严重急性营养不良、新生儿和儿童败血症的一线抗菌药物，作为治疗淋病、手术预防的二线选择。

 

新一代氨基糖苷类抗菌药普拉佐米星（plazomicin）也被纳入基本药物清单的保留组。该药物主要用于G-菌（包括产ESBL肠杆菌、CRE以及产AMEs细菌感染等）抗感染治疗，对产MBL非发酵菌株敏感性＞50%，可作为CRO感染的挽救性治疗，或者难治性CRO感染的治疗。

 

磷霉素（fosfomycin）静脉注射制剂是我国临床比较常用的一类抗菌药，但在WHO抗生素基本药物目录的抗菌药物分类中被纳入保留组，推荐用于耐药菌治疗。

 

△氨基糖苷类和磷霉素被纳入WHO基本药物示范清单可及组和保留组

 

从WHO基本药物示范清单的划分可见，阿米卡星、庆大霉素被纳入可及组，除了仍有治疗价值、药物可及性好以外，其安全性整体上也是可接受的；在我国基层较常使用的磷霉素则被纳入保留组，这提示我们应该注意避免磷霉素的滥用或不合理应用。

 

六、总结

 

CRO等细菌耐药形势依然严峻，国内监测数据显示氨基糖苷类和磷霉素保持一定的敏感性，尤其是CRPA的敏感性较高；国内外的指南共识仍将氨基糖苷类和磷霉素作为CRO治疗的联合用药选择，在CRE所致单纯性膀胱炎中仍可使用氨基糖苷类单药治疗，其他部位的CRE、CRAB、严重的CRPA感染主张联合用药。氨基糖苷类的肾毒性、耳毒性较高，推荐进行TDM；可以将氨基糖苷类作为CRO治疗的联合用药选择，磷霉素在儿童CRO治疗中基于药敏结果可以作为联合方案的备选药物之一，因为总体上氨基糖苷类和磷霉素在儿童中仍有较好的敏感性，且价格低廉，阿米卡星、庆大霉素是WHO基本药物示范清单的可及组药物，新型氨基糖苷类抗菌药普拉佐米星和磷霉素则为保留组药物，这些氨基糖苷类和磷霉素在CRO治疗中仍将发挥重要作用。

 

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曾玫 教授

 

医学博士，主任医师，博士生导师

 

复旦大学附属儿科医院感染传染科副主任

 

第21-23届WHO基本药物选择和使用专家委员会委员

 

WHO抗生素和药物评价工作组专家成员

 

中华医学会感染学病分会第11-12届委员暨儿童感染与肝病学组组长

 

中华医学会儿科分会预防接种委员会副主任委员

 

上海市预防医学会免疫规划专业委员会主任委员

 

上海医学会儿科学分会感染学组组长

 

国家免疫规划技术工作组成员

 

国家卫生健康委儿童用药专家委员会第二届委员

 

国家健康科普专家库第一批成员

 

中华医学会第三届预防接种异常反应鉴定专家指导委员会委员

 

中华医学会细菌感染与耐药防治分会第一届委员

 

临床擅长：儿童感染传染性疾病的诊治和管理，疫苗接种的临床问题，抗生素使用策略和管理

 

来源：《感染医线》

 

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