编者按：细菌耐药是当今“环球同此凉热”、需要共同面对的公共卫生挑战，世界各地的细菌耐药防控工作不同程度地受到新冠大流行的影响，尤其是多重耐药（MDR）细菌、碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）的检出率仍居高不下，亟需开发和引入新型抗菌药，为临床提供有力武器。浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授在接受《感染医线》的采访中表示，真正的“剑客”应当是“利剑出鞘、克敌制胜”，而当前我国主要使用的三种治疗CRO感染抗菌药物均存在不同的短板和限制，很难称得上真正的“剑客”。肖教授进一步结合今年ECCMID的最新研究进展及国内外的耐药监测数据，介绍CRO治疗的现状和未来，尤其是全球首个氟环素类抗菌药依拉环素在国内上市后，将在我国CRO治疗的武器库中增加一个更加亮眼的武器，为更多患者保驾护航。

 

01

《感染医线》：世界卫生组织（WHO）曾警告，新冠大流行可能导致抗菌药使用增加而带来更高的耐药风险。能否结合ECCMID研究进展及国内的相关监测数据，介绍一下MDR/CRO的流行趋势变化？

 

肖永红教授：新冠大流行对细菌耐药防控的影响是多方面的，包括大量从事细菌耐药防控的专业人员或研究经费，可能转移到新冠防控上，导致细菌耐药防控的人力、物力减弱。另一方面是对新冠合并细菌感染患者合理用药的影响。由于新冠是新发突发传染病，大流行期间抗菌药使用的目的性较弱，导致抗菌药尤其是广谱抗菌药的使用率增加，合理性不足，从而增加耐药风险。

 

这次ECCMID报道了国际上一些国家，在新冠大流行后确实存在MDR/CRO流行上升的趋势。一项来自土耳其的监测数据显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）的检出率由大流行前的46.38%和28.06%分别增加到大流行后期的50.35%和37.82%，碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的流行率则由大流行早期的61.2%增加到大流行后期的69.1%。这些数据表明新冠大流行后的耐药细菌防控工作仍然有很大的压力。

 

△2023ECCMID大会报道一项来自土耳其的多中心回顾性队列研究显示，在新冠大流行期间，尽管细菌种类的比例保持相对稳定，但CRAB、CRKP、CRPA等耐药细菌的检出率仍有上升趋势^[1]

 

虽然我国新冠大流行期间耐药细菌流行总体保持平稳趋势，但仍处于高位，表明我们和耐药细菌的斗争进入拉锯状态。根据中国细菌耐药监测（CHINET）数据，近年（包括新冠大流行的3年来）来，我国CRKP的检出率大约维持在23%～25%，CRAB的检出率则高达70%以上。全国血流感染细菌耐药监测联盟（BRICS）监测数据则显示，我国CRKP的检出率也达到了百分之十以上。未来，我们需要继续关注MDR/CRO流行趋势，包括碳青霉烯耐药肠杆菌和非发酵菌等。

 

△最新的CHINET数据显示，近年来我国CRKP的检出率为22.6%～24.2%；CRAB检出率为71.2%～71.9%^[2]

 

△最新的BRICS数据显示，虽然金黄色葡萄球菌是我国引起血流感染的主要G+菌，但CRO引起的血流感染也处于高位状态，例如CRKP的检出率达15.8%^[3]

 

目前，我国用于MDR/CRO抗感染治疗的选择十分有限，头孢他啶-阿维巴坦、替加环素、黏菌素这些主流药物在临床上有点“力不从心”。我们的研究发现，一些患者在多黏菌素治疗过程中，即疗程还没结束时细菌就产生了耐药性；头孢他啶/阿维巴坦随着使用强度（DDD）增加，敏感性逐渐下降，不少患者从敏感性折点和PK/PD来判断，现有给药方案可能会导致治疗失败。既往认为替加环素不存在一些四环素共有的耐药机制，但在临床实践中发现耐药率还是很高，耐药机制也不断发现。

 

因此，从整个细菌耐药的流行趋势以及我们的治疗选择来看，细菌耐药防控的形势不容乐观，尤其需要新型抗菌药物的加入，为临床抗感染治疗保驾护航，这是我们需要保持清醒认知的。

 

02

《感染医线》：如您所说，我国MDR/CRO防控和治疗面临巨大挑战，尤其是药物治疗十分有限。那么，当前我国CRO抗菌治疗“三剑客”存在怎样的局限性？

 

肖永红教授：我个人不太支持使用“三剑客”这个词来形容这三种主流药物。“剑客”往往代表着“利剑出鞘、克敌制胜”的效果；但目前国内这些治疗CRO感染的抗菌药都还称不上“剑客”的水准。首先，替加环素国内上市已经有十余年，临床上并没有得到大家的首肯。上市之初因广谱、体外敏感而呼声颇高，但上市后发现有不少缺陷。例如最大允许剂量（MAD）较低，增加剂量则会出现严重不良反应（如肝功能和凝血功能异常）；血浆浓度较低，对血流感染（BSI）等严重感染的治疗效果不佳。迄今为止，美国CLSI并没有替加环素的药敏结果判定标准，这也说明学界对替加环素的存在并不重视。

 

第二个是多黏菌素，更难以称得上“剑客”，这类药物问世已经70余年，即使用于治疗CRO感染，但也只能是一把“生锈的剑”。因其用药剂量和安全性存在的问题，单药治疗的疗效不足，往往需要联合使用，而且增加使用剂量则会导致安全性问题；再者是异质性耐药明显，长期应用则可能进展为完全耐药。此外，多黏菌素的肾毒性明显，需要根据肾功能进行调整，而且计算方法十分复杂，用药便利性不足。

 

第三个是头孢他啶/阿维巴坦，虽然对产肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶（KPC）等丝氨酸β-内酰胺酶细菌有效，但对金属β‐内酰胺酶（MBL）以及不产酶耐药细菌的敏感性较差，尤其是NDM金属酶（新德里金属-β-内酰胺酶）基本上无效。需要注意的是，近年来，金属酶型的耐药细菌检出率有所增加， CRKP中产金属酶的分离株比例从以往的20%左右增加到近年来超过30%。此外，需要注意一些新的基因变异导致头孢他啶/阿维巴坦耐药性增加。例如我们团队的研究发现青霉素结合蛋白（PBPs）或外膜孔蛋白（Porin）介导细菌耐药的发生。这次ECCMID大会报道了一项来自阿根廷的真实世界研究，该国在引入头孢他啶-阿维巴坦后，药物敏感率由第一年的67.9%下降到第二年的53.5%（OR 0.5，P＜0.05）；相反，产PKC、产MBL型耐药肺炎克雷伯菌的检出率则由第一年的28.0%和25.2%增加到第二年的39.5%和38.5%。

 

△2023年ECCMID大会报道阿根廷在引入头孢他啶/阿维巴坦（CZA）后肺炎克雷伯菌敏感性的变化：对碳青霉烯类和头孢他啶/阿维巴坦敏感性显著降低^[4]

 

因此，临床实践中，我们需要合理应用现有的CRO抗感染治疗药物，与AMS（抗菌药物管理）工作结合起来，尤其是在临床微生物专家的指导下精准使用抗菌药，包括前面提到的不同酶型或细菌耐药基因的检测。国内外的这些报道应当引起我们的重视，避免MDR/CRO治疗陷入无药可用的困境；同时要推动更多新型抗菌药物进入临床实践。

 

03

《感染医线》：依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，近期已在国内获批上市。从本次ECCMID大会的相关监测数据来看，依拉环素的敏感性表现如何？

 

肖永红教授：依拉环素从临床前到临床试验、到国外上市已经历了十余年的研发历程，最终能够在国内上市，其意义重大。依拉环素属于全合成的四环素类衍生物，但在第四个环上引入氟原子后，使得药物特性有很大的改变。实际上，在药物分子中适当地引入氟原子可以有效地影响构象、活性和药代动力学特征，这在其他抗菌药中也已得到证实，例如我们熟知的氟喹诺酮类是在喹啉环上引入氟原子，使得药物活性大大增强，PK/PD特征有非常好的改善，促使这类药物得到迅猛发展。引入氟原子后的依拉环素，具备显著的药物优势，比如抗菌谱广，可以覆盖革兰阴性（G-）菌、革兰阳性（G+）、厌氧菌、非典型病原体和分枝杆菌；抗菌活性强，对常见细菌以及CRO等耐药细菌均有较强的抗菌活性；组织穿透力好，在胃肠道、肺等组织中的浓度很高；此外，依拉环素与部分药物联合可以产生协同相加作用等，可作为CRO联合治疗的药物选择。

 

抗菌药物进入临床实践后，通常需要进一步拓展适应症。尽管依拉环素获批适应症为复杂性腹腔内感染（cIAI）；但是国外的真实世界研究显示，依拉环素可在cIAI以外，包括肺炎、糖尿病足感染、自发性腹膜炎、皮肤软组织感染、脓胸等多种类型感染中发挥疗效，临床缓解率可达90%以上。我们团队发表的一项荟萃分析同样纳入了不同的依拉环素治疗场景，并且包括耐药菌感染（如CRE、CRAB、VRE）或存在耐药风险因素，以及单药和多种联合用药模式。

 

△多项真实世界研究证实：依拉环素疗效可靠、耐受性良好，而且除cIAI以外，还有其他多种临床应用场景^[5-9]

 

另一方面，上市后进行药物敏感性的监测对了解抗菌药物活性变迁具有重要价值。今年ECCMID报道法国诺曼底地区的产碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）监测数据显示，在包括依拉环素、头孢地尔、美罗培南/法硼巴坦、头孢他啶/阿维巴坦、亚胺培南/瑞来巴坦等多种新型抗菌药物中，依拉环素的MIC₉₀最低，仅为0.5mg/dL，敏感率100%；而且依拉环素对β-内酰胺酶 A、B、D类（包括不同产KPC、NDM、OXA）的敏感性均为100%；在B类NDM-5+CTX-M-3或CTX-M-15中，只有依拉环素的敏感性为100%。另一项欧洲体外监测数据表明：2021年所有肠杆菌科分离株、MDR肠杆菌、ESBL阳性肠杆菌和ESBL阴性肠杆菌对依拉环素的敏感性分别为94.4%、85.2%、89.4%和97.5%，均高于替加环素；而且依拉环素对非发酵菌鲍曼不动杆菌和嗜麦芽假单胞菌的MIC₉₀仅为2mg/L，比替加环素低1-2倍以上。还有一项同时期欧洲的监测数据显示，依拉环素几乎对所有G+的敏感性保持在95%以上。

 

△2023年ECCMID大会报道一项监测研究，分析5年内法国诺曼底西部分离的产碳青霉烯酶肠杆菌的体外活性显示，依拉环素抗菌活性最强，且只有依拉环素B类NDM-5+CTX-M-3或CTX-M-15的敏感性达100%^[11]

 

△2023年ECCMID大会报道的2021年欧洲体外监测数据表明：依拉环素对多种肠杆菌属始终保持较高敏感性，包括MDR和产ESBL（+）菌株^[12]

 

△2023年ECCMID大会报道的2021年全球体外监测数据表明：经过几年的使用，依拉环素仍保持较高敏感性和较低耐药性^[13]

 

以上这些ECCMID的监测数据表明，依拉环素在国外上市数年以来，仍然保持良好的体外抗菌活性。在临床实践中，重症感染患者的情况十分复杂，可能存在多种G-和G+细菌的混合感染，依拉环素在此类复杂感染患者中的治疗具有一定优势。随着大量循证医学证据的积累，依拉环素也得到了国内外权威指南的关注。美国感染病学会（IDSA）、欧洲临床微生物与感染病学会（ESCMID）的MDR革兰阴性菌诊治指南，以及中国CRO防治指南等国内都推荐或讨论了依拉环素。随着临床证据的增加，依拉环素的应用范围也会越来越广。

 

△依拉环素已被国内外多个指南/共识推荐作为MDR治疗方案

 

依拉环素在国内获批上市的消息令人鼓舞。在我国治疗MDR/CRO感染非常有限的抗菌治疗“武器库”中，将增加一个亮眼的武器。作为感染领域专业人员，我们希望依拉环素能够达到大家所期待的目标，让我们一起拭目以待！

 

参考文献

 

[1]L.S. Gücer, et al.Impact of COVID-19 pandemic on antibiotic resistance.ECCMID 2023;abstract P0227

 

[2]CHINET中国细菌耐药监测结果（2022年1-12月）. available from: www.chinets.com

 

[3]陈云波,嵇金如,刘志盈,等. 全国血流感染细菌耐药监测(BRICS)2021年度报告[J]. 中华临床感染病杂志,2023,16(1):33-47.

 

[4]P. Favier, et al.Change in Klebsiella pneumoniae susceptibility profile after the arrival of ceftazidime-avibactam in Argentina: an ecological nightmare.ECCMID 2023;abstract O0778

 

[5]Shayna Lunsted, et al. Real-World Use of Eravacvcline: A Case Series. ASHP 2019, Poster.

 

[6] Alosaimy S, et al. Early Experience with Eravacvcline for Complicated Infections. Open Forum Infect Dis. 2020;7(5):ofaa071.

 

[7]Van Hise N, et al. A Real-World Assessment of Clinical Outcomes and Safety of Eravacvcline: A Novel Fluorocycline. Infect Dis Ther. 2020;9(4):1017-1028.

 

[8]Alosaimy S, et al. Real-world Multi-center experience with ERV for complicated infection. ID WEEK 2020, Poster.

 

[9]Carr A, et al. Early Real-world Evidence in the Use of Eravacvcline for the Management of Draconian Infections. Open Forum Infect Dis. 2020;7(Suppl 1):S651-S652.Journal of Global Antimicrobial Resistance 29 (2022) 430–433

 

[10]肖婷婷,喻玮,王雪婷,肖永红.基于真实世界研究对依拉环素治疗中重度感染的疗效与安全性的系统综述与荟萃分析[J].中国感染与化疗杂志,2022,22(4):408-413.DOI:10.16718/j.1009-7708.2022.04.005.

 

[11]O. Jomat, et al.In vitro activity of cefiderocol, eravacycline and β-lactam-β-lactamase inhibitor combinations against carbapenemase-producing Enterobacterales isolated in western Normandy, France, during a 5 years period.ECCMID 2023;abstract P0158

 

[12]S. Hawser, et al.In vitro surveillance of eravacycline against Enterobacterales and non-fermentor clinical isolates, including resistant isolates, collected in Europe during 2021.ECCMID 2023;abstract P0139

 

[13]S. Hawser, et al. In vitro surveillance of eravacycline against Gram-positive pathogens, including resistant isolates, collected worldwide during 2021.ECCMID 2023;abstract P0044

 

[14]Tamma PD, et al. Infectious Diseases Society of America antimicrobial resistant treatment guidance: gram-negative bacterial infections. Updated September 8, 2020. https://www.idsociety.org/globalassets/idsa/practice-guidelines/amr-guidance/idsa-amr-guidance.pdf

 

[15]Timsit JF, et al. Bloodstream infections in critically ill patients: an expert statement. Intensive Care Med. 2020 Feb;46(2):266-284.

 

[16]Bassetti M, et al. Post-operative abdominal infections: epidemiology, operational definitions, and outcomes. Intensive Care Med. 2020 Feb;46(2):163-172.

 

[17]中华医学会外科学分会,中国研究型医院学会感染性疾病循证与转化专业委员会,中华外科杂志编辑部. 外科常见腹腔感染多学科诊治专家共识[J]. 中华外科杂志,2021,59(3):161-178.

 

[18]Paul M, et al. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID) guidelines for the treatment of infections caused by multidrug-resistant Gram-negative bacilli (endorsed by European society of intensive care medicine). Clin Microbiol Infect. 2022 Apr;28(4):521-547.

 

[19]Tamma PD, et al. Infectious Diseases Society of America Guidance on the Treatment of AmpC β-Lactamase-Producing Enterobacterales, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia Infections. Clin Infect Dis. 2022 Jul 6;74(12):2089-2114.

 

[20]Tamma PD, et al. Infectious Diseases Society of America 2022 Guidance on the Treatment of Extended-Spectrum β-lactamase Producing Enterobacterales (ESBL-E), Carbapenem-Resistant Enterobacterales (CRE), and Pseudomonas aeruginosa with Difficult-to-Treat Resistance (DTR-P. aeruginosa). Clin Infect Dis. 2022 Aug 25;75(2):187-212.

 

[21]Lawandi A, et al. IDSA guidance and ESCMID guidelines: complementary approaches toward a care standard for MDR Gram-negative infections. Clin Microbiol Infect. 2022 Apr;28(4):465-469.

 

[22]Sy CL, et al. Recommendations and guidelines for the treatment of infections due to multidrug resistant organisms. J Microbiol Immunol Infect. 2022 Jun;55(3):359-386.

 

[23]Zeng M, et al. Guidelines for the diagnosis, treatment, prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli. J Microbiol Immunol Infect. 2023 Feb 18:S1684-1182(23)00036-1.

 

 

肖永红 教授

 

教授、主任医师、博士研究生导师

 

浙江大学医学院附属第一医院

 

传染病重症诊治全国重点实验室副主任

 

WHO/WPRO耐药控制咨询专家

 

国际化疗学会理事

 

全球华人微生物&感染协会理事

 

西太平洋临床微生物&感染协会理事

 

国家卫健委合理用药专家委员会委员

 

国家卫健委药事与药物治疗委员会委员

 

中华预防医学会感制分会副主任委员

 

中国医院协会 抗生素管理委员会副主委

 

中国医师协会感染医师分会常委

 

中华医学会感染病学分会常委

 

中华医学会细菌真菌感染分会常委

 

中国药学会抗生素专业委员会理事

 

浙江医学会感染病学分会常委

 

浙江医师协会感染医师分会会长

 

完成国家自然科学基金、973、863计划、卫生行业公益专项、国家传染病重大专项、国家重点研发计划、中国科协重大政策问题研究项目、省重点研发计划等课题；

 

全国细菌耐药监测网创建者；

 

BRICS联盟创始人；

 

《国家抗微生物治疗指南》主编

 

国内外发表论文450余篇；

 

SCI论文 120余篇；

 

主编与参编专著30余本；

 

省自然科学一等奖一项；

 

省科技进步奖二项。

 

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来源：《感染医线》

 

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