编者按：中性粒细胞缺乏伴发热（以下简称FN或粒缺伴发热）在血液肿瘤患者中很常见，而且耐药细菌感染可大大增加死亡风险，及时给予恰当的经验性抗感染治疗，往往是将患者从“鬼门关”拉回来的重要治疗措施。那么，在发生粒缺伴发热的血液肿瘤患者中，应该如何进行合理的经验性治疗？高博医疗集团上海闸新/力泉医院医疗院长王椿教授在接受《感染医线》的采访中，分享了近期的研究进展和临床实践。

 

耐药细菌感染是

血液肿瘤FN患者的“致命打击”

 

粒缺伴发热在血液肿瘤患者中很常见，大约有80%的血液肿瘤患者在≥1个疗程化疗后会发生与粒缺有关的发热^[1]。临床中，超过一半的此类患者感染部位不确定，将近三分之一的发热原因不明，病原学证实感染的比例则仅为13%^[2]。

 

然而，王椿教授强调，血液肿瘤患者发生粒缺伴发热具有其特殊性，一经发现就要尽快采取应对措施，因其疾病进展快、感染死亡率非常高，例如血流感染（BSI）的相关死亡率达7.1%～42%^[1]。从《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南（2020版）》（以下简称《中国指南》）来看，粒缺伴发热的血液肿瘤患者所使用的抗感染治疗，往往包括碳青霉烯类药物等使用级别较高的抗菌药，可见其治疗难度大。随着抗菌药暴露时间延长、使用强度增加，耐药细菌感染的检出率越来越高。

 

近年来，我国血液肿瘤BSI患者仍以革兰阴性（G-）细菌感染为主，其中产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的大肠埃希菌（产ESBL-EC）、肺炎克雷伯菌（产ESBL-KP），碳青霉烯类耐药的肺炎克雷伯菌（CRKP）、铜绿假单胞菌（CRPA）、鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率分别为39.1%～68.3%、7.3%～41.2%、0.5%～11.4%、0.0%～3.2%、5.7%～7.8%^[1]。中国细菌耐药监测网（CHINET）的数据则显示，我国碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）的检出率从2014年的12.5%上升至2019年的26.8%^[3]。

 

△国内研究显示粒缺伴发热患者中部分耐药细菌的检出率呈上升趋势

 

△CHINET最新数据显示近年来我国CRE检出率逐年升高

 

王椿教授指出，“血液科是耐药细菌感染的重灾区，CRE的检出率可达30%，造血干细胞移植患者的耐药情况更严重。一旦发生多重耐药（MDR）、广泛耐药（XDR），可供选择的抗菌药物十分有限，常规抗菌治疗已经‘无济于事’，患者死亡率非常高。耐药细菌感染对FN患者带来的挑战是非常大的。”

 

经验性抗感染治疗

怎样才能做到“快、准、狠”

 

粒缺伴发热的血液肿瘤患者治疗，需要强调“快、准、狠”，往往要在2小时内快速启动经验性治疗，如果不能迅速控制感染，患者可在短时间内进展为脓毒症、脓毒症休克，导致死亡。王椿教授认为，尽管经验性治疗缺乏病原学证据指导，但也要注意“有的放矢”地选择用药；因为《中国指南》明确指出：“接受不恰当的初始经验性抗菌药物治疗可导致感染相关病死率增高”^[1]。

 

如何进行合理的经验性治疗？除了治疗前的病史询问、查体和实验室、影像学检查，以及治疗前的危险分层、耐药风险评估以外，王椿教授强调了三点：一是参照本地区、本院和本科室最新的耐药菌流行病学数据；二是根据不同感染部位的常见致病菌选择抗菌药；三是做好化疗前或造血干细胞移植前的定植菌筛查。流行病学数据相对客观但笼统，而后两者的分析更具个体化。

 

△粒缺伴发热患者耐药细菌感染的风险评估

 

肺部感染是粒缺伴发热的血液肿瘤患者最常见的感染部位，约占一半；而肺炎克雷伯菌是肺部感染的最常见病原菌，经验性治疗的抗菌药首先应该覆盖此致病菌。王椿教授团队发表于《临床感染病学》（Clinical Infectious Diseases）的8年调查研究显示，相较于非粒缺患者（28.0%），粒缺伴发热患者的非发酵菌感染占比更高，达44.0%^[4]；而临床中，碳青霉烯类药物对非发酵菌的疗效十分有限。

 

粒缺伴发热患者的腹部感染需要引起重视，虽然国内研究显示最常见的感染部位为肺部（49.5%）、上呼吸道（16%）、肛周组织（9.8%）及血流（7.7%）^[2]，但美国感染病学会（IDSA）指南所列举的最常见感染部位则是肠道感染，随后才是肺部、皮肤和血流感染；国外研究显示有接近30%的粒缺伴发热的感染部位为肠道，这与粒缺伴发热患者的胃肠道粘膜破坏有密切关系^[5]。腹腔感染通常为肠杆菌目细菌、肠球菌属和拟杆菌属等厌氧菌的混合感染，以往需要在碳青霉烯基础上联合甲硝唑、万古霉素，而依拉环素单药治疗即可覆盖这些致病菌，并且在腹腔脏器和腹水中的浓度较高，疗效非常肯定。

 

第三个常见感染部位是皮肤软组织，尤其是肛周感染。肛周的致病菌可能来源于肠道粪便和肛周皮肤，仍以大肠埃希菌等G-菌为主，也有金葡菌等G+菌。在抗菌药物选择时，我们可以选择依拉环素此类广谱、组织浓度高的抗菌药。

 

通过分析感染部位的常见致病菌可以缩小抗菌药的选择范围。另一方面是要对患者进行细菌定植的筛查，因为一旦开始高强度化疗、移植前预处理，患者的黏膜屏障将受到破坏，定植菌可以转变为致病菌。因此，化疗和移植前的定植菌筛查信息，对粒缺伴发热患者的经验性抗感染治疗也有积极指导意义。

 

应对耐药细菌挑战

新药增加抗感染治疗“兵器谱”

 

王椿教授指出，针对MDR细菌及CRO的抗感染治疗，目前国内主要依赖于“三驾马车”，包括头孢他啶-阿维巴坦、多黏菌素以及新型四环素及其衍生物，但这些药物只帮助我们解决了一部分问题，临床中仍有巨大未被满足的治疗需求。例如头孢他啶-阿维巴坦耐药率增加需引起关注，且对产金属酶的G-细菌几乎无效；而多黏菌素的肾毒性、神经毒性较强，具有异质性耐药以及制剂单位换算复杂等限制。因此，需要更多新药加入临床，协助医生和患者应对耐药细菌感染的威胁。

 

依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，在核心D环引入氟原子后使其具有以下药物优势：一是抗菌谱广，可覆盖常见G-菌、G+菌、厌氧菌及非典型病原菌，包括产ESBL、KPC、AmpC、OXA-48、VIM、NDM、IMP等不同β内酰胺酶耐药介导机制的肠杆菌目细菌；二是抗菌活性强，体外药敏试验显示依拉环素对CREC、产KPC型CRKP、产NDM型CRKP、CRAB、XDR-AB、MRSA、VRE的MIC90相较于替加环素低2-8倍^[6-7]，对鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌表现出杀菌作用[8]；三是组织浓度和血浆浓度均较高，使用推荐剂量治疗，即可达到较高的治疗成功率，当fAUC/MIC≥1.87时临床成功率可达100%^[9]，且依拉环素在血浆、肺泡上皮衬液和巨噬细胞均有较高的浓度；四是与多种药物联合具有协同作用，这在体外药敏试验中已经得到证实^[10]；五是临床疗效和安全性好，这在相关的Ⅱ/Ⅲ期临床研究和全球多个真实世界研究中已经得到证实，而且除了腹腔感染以外，真实世界中依拉环素还被应用于肺炎、骨关节感染、皮肤软组织感染、血流感染、导管相关感染等不同感染部位^[11-15]。

 

△多项真实世界研究显示依拉环素可用于腹腔感染以外的多种部位感染

 

王椿教授认为，发生粒缺伴发热的血液肿瘤患者，其经验性抗感染治疗往往比较复杂，包括不同的感染部位、致病菌，以及患者免疫力低、合并症复杂等，需要选择广谱、高效、安全的抗菌药。依拉环素的分子量小、组织和血浆浓度高，除了目前适应症复杂性腹腔内感染（cIAI）以外，对肺部、皮肤软组织、血流等部位感染均有效，包括常见的G-细菌（铜绿假单胞菌除外）、G+细菌、非典型细菌以及不同类型的耐药细菌，依拉环素单药治疗的优势非常明显；在一些需要强调联合治疗的严重CRO感染中，依拉环素联合用药也有协同相加作用。

 

参考文献

 

[1]陈欣,冯四洲.《中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2020年版)》解读[J].临床药物治疗杂志,2021,19(9):14-17.DOI:10.3969/j.issn.1672-3384.2021.09.003.

 

[2]闫晨华,徐婷,郑晓云,孙洁,段显林,谷景立,赵川莉,朱骏,吴玉红.中国血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热的多中心、前瞻性流行病学研究[J].中华血液学杂志,2016,37(3):177-182.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.03.001.

 

[3]中国细菌耐药监测网（CHINET）.http://www.chinets.com/Document

 

[4]Zhu J, Zhou K, Jiang Y, et al. Bacterial Pathogens Differed Between Neutropenic and Non-neutropenic Patients in the Same Hematological Ward: An 8-Year Survey. Clin Infect Dis. 2018;67(suppl_2):S174-S178. doi:10.1093/cid/ciy643

 

[5]Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 2011;52(4):e56-e93. doi:10.1093/cid/cir073

 

[6]Zhao C, Wang X, Zhang Y, et al. In vitro activities of Eravacycline against 336 isolates collected from 2012 to 2016 from 11 teaching hospitals in China. BMC Infect Dis. 2019;19(1):508. Published 2019 Jun 10. doi:10.1186/s12879-019-4093-1

 

[7]Seifert H, Stefanik D, Sutcliffe JA, Higgins PG. In-vitro activity of the novel fluorocycline eravacycline against carbapenem non-susceptible Acinetobacter baumannii. Int J Antimicrob Agents. 2018;51(1):62-64. doi:10.1016/j.ijantimicag.2017.06.022

 

[8]T. H. Grossman, W. O’Brien, C. Fyfe, J. A. Sutcliffe. Eravacycline is Potent Against Third Generation Cephalosporin- and Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae, Carbapenem-Resistant Acinetobacter baumannii, and Has Isolate-Specific Bactericidal Activity. C-1374. 54th Annual ICAAC. 5-9 September, 2014. Washington, DC.

 

[9]Bhavnani SM, Rubino CM, Hammel JP, et al. Pharmacokinetic-Pharmacodynamic (PK-PD) and Dose Selection Analyses for Eravacycline Using Phase 2 Data from Patients with Community-Acquired Complicated Intra-Abdominal Infections (cIAI). Permitted character count: 2200 (250 for a table plus 1950 for text) Actual character count: 2244.

 

[10]Li Y, Cui L, Xue F, Wang Q, Zheng B. Synergism of eravacycline combined with other antimicrobial agents against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and Acinetobacter baumannii. J Glob Antimicrob Resist. 2022;30:56-59. doi:10.1016/j.jgar.2022.05.020

 

[11]Shayna Lunsted, et al. Real-World Use of Eravacvcline: A Case Series. ASHP 2019, Poster.

 

[12] Alosaimy S, et al. Early Experience with Eravacvcline for Complicated Infections. Open Forum Infect Dis. 2020;7(5):ofaa071.

 

[13]Van Hise N, et al. A Real-World Assessment of Clinical Outcomes and Safety of Eravacvcline: A Novel Fluorocycline. Infect Dis Ther. 2020;9(4):1017-1028.

 

[14]Alosaimy S, et al. Real-world Multi-center experience with ERV for complicated infection. ID WEEK 2020, Poster.

 

[15]Carr A, et al. Early Real-world Evidence in the Use of Eravacvcline for the Management of Draconian Infections. Open Forum Infect Dis. 2020;7(Suppl 1):S651-S652.Journal of Global Antimicrobial Resistance 29 (2022) 430–433

 

 

王椿 医生

 

高博医疗集团上海闸新/力泉医院 医疗院长（CMO)

 

原上海市第一人民医院血液科主任

 

上海医学会第九届血液学分会主任委员

 

上海医学会感染与化疗专业委员会副主任委员

 

上海医师协会第一届血液专科分会副会长

 

中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员

 

中华医学会第八届血液学分会委员兼秘书长, 感染学组副组长

 

中国医师协会血液学专科分会委员

 

主攻方向是造血干细胞移植和血液科感染的防治

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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