截至2022年底，全世界约有3900万HIV感染者，其中2980万正在接受抗反转录病毒治疗（ART）^[1]。过去的几十年中，随着ART的普及，HIV耐药率也随之增长，伴随耐药谱的变化，HIV耐药可能会损害ART药物的有效性^[2]，部分抵消ART在降低HIV相关疾病发病率和死亡率、及HIV传播方面的获益^[3]。

 

因此，世界卫生组织（WHO）提出，为降低HIV耐药的出现和传播，应提高优化的ART方案的可及性，支持持续的治疗与照护，提高病毒载量监测的频率，以及时了解ART的有效性及转换治疗方案的时机^[1]。

 

各大国际指南中推荐的一线ART，尤其是基于整合酶抑制剂（INSTI）的ART已经具有非常高的耐药屏障，在临床实践中，HIV感染者启动或转换ART时，是否无需对HIV的耐药性多做考量？本期，我们特邀成都市公共卫生临床医疗中心的蔡琳教授与大家探讨一线ART方案与HIV耐药性之间的相互影响。

 

 

01

指南推荐的一线ART方案具有高耐药屏障

 

根据WHO的《2021年艾滋病毒耐药性报告》^[4]，2014-2020年间，20个向WHO报告调查结果的国家中，有16个报告最常用的ART方案为以非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）为基础的方案，主要包括奈韦拉平（NVP）和依非韦伦（EFV），在四类ART药物中，NNRTI类耐药率最高，汇总分析中EFV或NVP的总耐药率为12.9%，在有ART药物使用史的亚组中更是高达23.6%，是无使用史亚组（7.2%）的3倍多。相比之下，INSTI的总耐药率仅为0.6%。

 

四类ART药物在不同地区和总体的治疗前HIV耐药率^[4]

 

在中国，基于2021年报告的抗病毒治疗失败后耐药检测结果的分析显示，28510例治疗失败的HIV感染者中发生耐药的比例为51.2%。使用《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册》中一线ART方案者发生耐药的比例为52.3%，其中对核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）耐药的比例为27.4%，拉米夫定（3TC）耐药率为26.1%，富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）为14.9%，齐多夫定（AZT）为4.6%，对两个NRTI耐药的为15.8%。NNRTI耐药的比例为48.8%^[5]。

 

由此可见，由于NNRTI耐药率高，所以目前的国际各大指南均推荐一线ART方案采用耐药屏障较高的基于INSTI的方案。

 

如图：各大国际指南推荐的一线ART方案是基于INSTI的三联方案为主^[6-8]。

 

IAS-USA、DHHS和EACS指南推荐的一线ART方案^[6-8]

 

多替拉韦/拉米夫定（DTG/3TC）仅可用于HIV RNA＜500,000拷贝/mL且未合并HBV感染的HIV感染者，不可用于未获得基因型耐药检测结果前的快速启动^[6-8]，如有暴露前预防（PrEP）失败史，不建议将此方案作为ART启动方案^[8]。

 

02

一线ART在治疗中产生的耐药

 

指南推荐的基于INSTI的ART方案，不同方案在临床试验和真实世界研究中产生耐药的HIV感染者比例以及对治疗产生的影响也有所差别。

 

5项探索比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（B/F/TAF）与其他三联ART方案的疗效非劣效性III期临床研究中，在最长随访到144周的时间内，B/F/TAF组均未出现耐药^[9-13]。

 

5项III期临床试验中，B/F/TAF组和对照组的耐药发生情况

 

不同于临床研究的参与者有着严格的入组条件，真实世界研究体现了更广泛的HIV感染群体的特性。一项综述研究在PubMed、EMBASE和Medline等7个医疗保健数据库中进行了B/F/TAF真实世界研究的检索和筛选，最终纳入了17项研究的8847例参与者，有4项研究评估了治疗中出现的耐药，仅有1项研究中的1例预存M184V/I突变的参与者（3%）在治疗中检测到INSTI耐药突变R263K^[14]。提示B/F/TAF由于较高的耐药屏障，其在真实世界中也极少出现治疗中耐药。

 

在单臂试点研究ACTG5353中，初治的HIV感染者接受二联方案DTG+3TC治疗后，1例病毒学失败的参与者在第8-14周内发生M184V和R263R/K突变^[15]。

 

在探索初治HIV感染者使用DTG+3TC相比DTG+TDF/FTC的非劣效性的GEMINI-1/2研究中，常规耐药检测在CVW（确认病毒学退出）参与者中进行，CVW定义为连续两次的HIV RNA检测值达到无病毒学应答或病毒学反弹（无病毒学应答定义为治疗12周时血浆HIV RNA下降＜1 log10拷贝/mL且未达到＜200拷贝/mL，或24周时及之后≥200拷贝/mL；病毒学反弹定义为已达血浆HIV RNA＜200拷贝/mL后反弹至≥200拷贝/mL）^[16]。在CVW参与者中，没有发现治疗后INSTI或NRTI突变。值得注意的是，CVW的标准使一部分可能发生耐药的参与者被排除在耐药检测之外。DTG+3TC组1例报告依从性差的非CVW参与者在132周时检测到M184V突变，144周时检测到R263R/K突变^[17]。

 

一项基于意大利抗病毒响应队列分析（ARCA）数据库的回顾性研究纳入了626例已达病毒学抑制的HIV感染者，由基于蛋白酶抑制剂（PI）或NNRTI的三联方案转换为基于DTG的三联方案或DTG+3TC二联方案。转换后2年时的病毒学失败（连续两次HIV RNA≥50拷贝/mL或一次HIV RNA≥200拷贝/mL）发生率没有显著差异（7.6% vs. 4.5%，p=0.055），但二联方案且既存耐药突变与病毒学失败风险显著增加有关，尤其是M184V/I但无胸腺嘧啶类似物突变（TAM）者，6个月时，其风险为使用三联方案且没有耐药突变者的7.53倍（p=0.010），24个月时为9.18倍（p=0.003）^[18]。

 

一项多中心回顾性研究^[19]在2013-2022年间纳入了加拿大、欧洲和南非地区8个队列的750例初治HIV感染者，参与者接受基于DTG的ART后病毒学失败且有基因型耐药检测结果，其中79.6%为三联及以上方案，17.9%为二联方案，2.5%为单药方案。13.3%的参与者检测到INSTI耐药突变，2.8%有2个及以上的突变，最常见的为R263K，其余包括G140、N155、Q148和E138突变等。

 

相比三联及以上方案，单药方案（aOR 37.25）和DTG/3TC的二联方案（aOR 6.59）均与DTG耐药风险增加有关，既存潜在低/低水平（aOR 4.62）或中等/高水平（aOR 7.01）NRTI耐药也与DTG耐药风险增加有关，病毒载量表现出与DTG耐药风险增加有关的趋势，但统计学意义不显著。

 

潜在风险因素相比对照因素，与DTG耐药风险的关联

 

巴西的一项研究^[20]纳入了2017-2018年巴西公共卫生系统中一线接受DTG联合替诺福韦/拉米夫定（TL+D）治疗至少6个月后病毒学失败的113例HIV感染者，7例（6.19%）检测到主要的整合酶耐药相关突变，28例参与者（24.8%）检测到与TL+D无关的突变，可能与传播性耐药（TDR）有关。在这项研究中，一线TL+D方案治疗病毒学失败后，整合酶耐药相关突变水平相对较高。通常来说，TL+D三联疗法相比L+D二联疗法具有更高的耐药屏障，前文所述的GEMINI^[17]和ACTG5353研究^[15]均体现了这一点，基于DTG的二联疗法可能比TL+D有更高的耐药突变风险。虽然DTG特异性耐药突变，例如整合酶密码子263位点的突变可降低毒株适应性，在病毒学失败时一般病毒载量较低，但本真实世界研究显示，随用药时间积累，病毒适应性可呈恢复趋势，在病毒学失败时也有高病毒载量的出现。与DTG耐药有关的HIV基因组区域，例如3’PPT，可能在恢复HIV适应性方面发挥作用。

 

03

在预存耐药的HIV感染者中，一线ART的有效性

 

WHO《2021年艾滋病毒耐药性报告》显示，NRTI治疗前耐药率为5.4%，常见的NRTI耐药突变包括M184V/I和K65R等，它们会降低病毒复制，因此即使存在上述突变，TFV类药物作为ART方案的成分之一应用仍然具有病毒抑制的效力^[21]。同为TFV的前体药物，TAF和TDF对发生K65R突变的毒株，抑制效率也不尽相同。一项体外研究^[22]显示，TAF和TDF对HIV毒株的敏感性与包含K65R的突变高度相关，是野生型的2.7-3.0倍（K65R单一突变）和1.2-27.6倍（K65R+其他反转录酶突变）。在病毒学突破实验中，42株临床分离毒株中，TAF抑制了其中40株的病毒学突破，而TDF只抑制了32株，这表明，相比TDF，TAF具有更高的对K65R的耐药屏障。具体来说，相较于TDF暴露时病毒学突破需倍数变化（FC）＞4，TAF暴露时，需FC＞8。

 

对应于体内浓度的TAF和TDF生理浓度条件下，携带K65R毒株的病毒学突破

 

一项合并分析研究^[23]纳入了6项达病毒学抑制HIIV感染者转换为B/F/TAF的有效性和安全性的临床研究（4030/4580/1844/1878/4449/1474研究），共包含2034例参与者，1825例有历史和/或基线基因型检测结果，其中182例（10%）预存M184V/I突变。中位随访时间为72周。在最长180周的随访时间内，总参与者中HIV RNA＜50拷贝/mL的比例为97-100%，预存M184V/I突变的亚组病毒抑制率同样高达98-100%，且没有出现B/F/TAF相关耐药。

 

最长180周的随访时间内，总参与者（a）和M184V/I亚组（b）中HIV RNA＜50拷贝/mL的比例

 

一项回顾性研究^[24]纳入了72例已达病毒学抑制但有病毒学失败史且出现K65N/R的HIV感染者，其中42例（59.7%）同时存在M184V/I，9例（12.5%）存在≥1个胸腺嘧啶类似物突变。转换为B/F/TAF后，在长达98.6周的中位随访期内，94.4%仍在使用B/F/TAF，48周时，仅有2例参与者（2.8%）失去病毒学抑制（血浆HIV RNA＞50拷贝/mL），M184V/I与病毒学反弹无关。

 

这些研究的结果表明，即使体外研究显示替诺福韦（TFV）对K65R突变的毒株会使药物敏感性下降，但临床研究和真实世界研究均证实，存在M184V/I和/或K65R的HIV感染者使用B/F/TAF仍能够维持高病毒学抑制率。

 

一项在2014-2020年间纳入了628例HIV感染者的回顾性研究[25]显示，预存M184V/I的病毒学抑制HIV感染者转换为DTG/3TC，相比DTG+TDG/FTC和DTG/ABC/3TC的三联方案，病毒学失败风险显著增加（aHR分别为137.50和33.88）。这再次印证了基于DTG的三联方案相比二联方案具有更高的耐药屏障。

 

04

专家点评

 

随着联合国艾滋病联合规划署（UNAIDS）提出的“95-95-95”目标，HIV感染者获得诊断并接受ART的数量持续上升，这预计会一定程度上增加HIV耐药率，相应的，如果已经启动ART的人群中HIV耐药率上升到较高水平，可能将影响第三个“95”目标（95%接受ART的HIV感染者达到病毒学抑制）的达成。

 

各国际指南推荐的一线ART药物，特别是基于INSTI的方案具有较高的耐药屏障，但从临床和真实世界的研究中观察到，同为一线ART方案，不同方案在治疗中耐药的发生率也有所差别，其产生的耐药对疗效的影响仍然存在；同时，在预存耐药的HIV感染者中，基于INSTI的三联方案相较二联方案有更高耐药屏障。因此在新一代ART的时代对耐药的检测和监测仍不可忽视。

 

另外，随着HIV暴露高风险群体预防意识的增强，PrEP（暴露前预防）的应用也在持续增长，高依从性的PrEP显著降低了HIV感染风险，值得关注的是，在有PrEP史的HIV感染者中，耐药的存在更为常见，这也是HIV耐药发展、传播和监测中亟需关注的一点。DHHS指南指出，对于有长效卡替拉韦（CAB-LA）PrEP使用史的HIV感染者，应在ART启动前进行INSTI基因型耐药检测^[7]。

 

为了管理和控制HIV耐药的发展，WHO的《2017-2021年艾滋病毒耐药性全球行动计划》[26]提出了5个关键行动，包括预防和应对、监测和监督、研究和创新、实验室能力，以及治理和支持性机制，这对于实现2030年遏制HIV流行也十分关键。关键行动围绕的核心即扩大病毒载量和耐药性检测、建立耐药性监测的实验室能力、采用高耐药屏障和高药物宽容度的ART，并提升对HIV感染者的照护、药物供给和患者教育的支持。

 

以B/F/TAF为代表的基于INSTI的三联疗法成为当前各国际指南的一线推荐，既能够达到并维持高病毒学抑制率、预存耐药突变不会对疗效造成显著影响，即使在真实世界中也极少出现治疗中耐药，并具有良好的安全性和耐受性，其广泛应用有利于将HIV感染与传播的公共卫生影响降至尽可能低的程度。

 

*本材料的目的是通过介绍有关医学和科学信息和进展，提高医学专业人士的医学知识。因此，本材料仅供医学专业人士使用。本材料并非药品广告。读者不应参考或依赖本材料的任何内容，做出购买或使用任何药品的任何决定。

 

参考文献

 

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来源：《感染医线》

 

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