编者按：2012年9月13日，全球脓毒症联盟（Global Sepsis Alliance, GSA）发起了首个“世界脓毒症日”，旨在提高政府卫生部门决策者对脓毒症的重视，提高公众对脓毒症造成的医疗卫生和经济负担的认知。此后，每年的9月13日世界各地都会举办各种脓毒症知识宣传活动。脓毒症是目前医学界面临的重大难题与挑战，尽管多年来国际上对脓毒症采用积极的“拯救”措施，但是脓毒症的发病率和病死率仍然居高不下。感染是引发脓毒症的最初源头，而近年来日益凸显的微生物耐药问题为临床脓毒症的治疗提出了更高的要求。

 

PART 1

脓毒症知识小测验

 

 

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PART 2

了解脓毒症

 

流行病学

 

脓毒症是由机体对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍^[1]。脓毒症和脓毒性休克是重要的医疗健康问题，据相关研究估计全球每年有4700万到5000万脓毒症患者，其中至少1100万人死亡^[2]。2020年一项针对全国44所医院ICU的研究报告显示，我国ICU脓毒症的发病率为20.6%，病死率为35.5%，严重脓毒症病死率高达50%以上^[3]。脓毒症是患者院内死亡和再入院的首要原因^[4-5]，也是医疗成本最高的疾病^[6]。

 

病因及发病机制

 

细菌、真菌、病毒等微生物均可引起脓毒症，其中肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、沙门氏菌属和脑膜炎奈瑟菌等细菌是最常见的病原体，但脓毒症也可能是由季节性流感病毒、登革热病毒和其他引起公共卫生关注的高传染性病原体感染引起的[7]。由于脓毒症是一种全身炎症反应，涉及到机体多个系统和器官，影响因素极为复杂，其发病机制仍有待进一步阐明。

 

症状表现

 

脓毒症的症状缺乏特异性，其常见表现可总结为“SEPSIS”症状：

 

S：口齿不清或意识模糊（Slurred speech or confusion）

 

E：极度颤抖或肌肉疼痛、发热（Extreme shivering or muscle pain, fever）

 

P：整日未排尿（Passing no urine all day）

 

S：严重的呼吸困难（Severe breathlessness）

 

I：感觉自己快要死了（It feels like you’re going to die）

 

S：皮肤斑驳或变色（Skin mottled or discolored）

 

△“SEPSIS”症状（图源：GSA）

 

风险人群

 

任何人都有可能患脓毒症，以下人群的风险更高，包括：

 

△脓毒症高风险人群（图源：GSA）

 

PART 3

脓毒症的筛查诊断

 

在脓毒症发生后的最初几个小时内进行早期识别和恰当的治疗，可以改善预后。而早期筛查和诊断是早期治疗的前提。多种临床变量和工具可用于脓毒症筛查，如全身炎症反应综合征（SIRS）、生命体征、感染迹象、序贯性器官功能衰竭评分（SOFA）、快速器官衰竭评分（qSOFA）、英国国家早期预警评分（NEWS）、改良早期预警评分（MEWS）、Between the Flags（BTF）程序等^[8-9]。

 

《拯救脓毒症运动：2021年脓毒症和脓毒症休克管理国际指南》（以下简称《指南》）指出：与 SIRS、NEWS 或 MEWS 相比，不推荐将qSOFA作为脓毒症/脓毒性休克的单一筛查工具^[10]。但在一项涉及美国28家医院的大型回顾性队列研究中[11]，研究者对5种筛查工具进行了评估，比较各种方法在识别具有死亡或转入ICU风险患者方面的效能，结果显示曲线下面积（AUC）大小依次为：NEWS＞MEWS＞qSOFA＞SIRS＞BTF。与《指南》推荐稍有出入，提示各种筛查工具的准确性存在差异，且各有其优势与不足，临床诊断时不应依赖某一种方法，需综合其他筛查结果及患者个体情况判断。

 

PART 4

脓毒症的抗感染治疗

 

抗菌药物应用时机

 

早期给予适当的抗菌药物是降低脓毒症患者病死率的有效干预措施之一^[12]。但临床还需考虑患者病情的严重程度，相关研究显示，对于脓毒症休克患者，开始抗菌药物治疗的时间与死亡有很强的相关性；而对于没有休克的脓毒症患者，此类相关性则较弱^[13-14]。因此《指南》建议：对于可能发生脓毒症休克或高度疑诊脓毒症的成人患者，推荐立即使用抗菌药物，以发现后1h内使用最佳；对于没有休克的可疑脓毒症成人患者，推荐快速评估感染性或非感染性病因的可能性。

 

此外，降钙素原（PCT）在健康人血中浓度很低，当机体出现严重细菌时，PCT会迅速升高，因此PCT可能有助于指导临床抗菌药物的应用。有研究发现，PCT指导的抗生素降阶梯方案不仅能减少抗生素的使用，同时还能减少脓毒症患者耐药菌感染的发生率，降低院内死亡率和28天死亡率^[15]。但也有研究获得了阴性的结果，与常规方案相比，PCT指导的抗菌药物启动方案的脓毒症患者，在短期死亡率、ICU住院时间或总住院时间方面均没有显著差异^[16-18]。由此可见，PCT是否可作为脓毒症患者抗菌药物应用的生物标志物的相关研究数据尚不足，因此《指南》指出：对于疑似脓毒症或脓毒症休克的成人，与单独的临床评估相比，不建议使用PCT联合临床评估来决定何时开始抗菌药物治疗。

 

抗菌药物选择

 

由于《指南》中抗真菌治疗推荐意见均为弱推荐，抗病毒药物尚未形成推荐意见，因此本部分仅讨论细菌感染治疗的相关内容。

 

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）：MRSA的发病率受地区和患者相关特征等因素的影响，危重患者微生物培养中MRSA的阳性率约占5%[19]。最新发布的中国细菌耐药监测网（CHINET）2023上半年数据显示^[20]，金黄色葡萄球菌在主要分离菌种中占9.49%，居第3位，同时我国MRSA的检出率首次出现上升趋势，由28.7%升至31.7%，提示临床需警惕。《指南》建议：对于高度怀疑由MRSA所致脓毒症或脓毒症休克的成人患者，推荐使用覆盖MRSA的经验性抗菌药物。

 

多重耐药（MDR）菌：考虑到MDR菌在世界各地的检出率越来越高，同时延迟治疗与不良预后相关，通常需要多种药物联合治疗以确保经验性治疗方案包括至少1种敏感药物^[21]。《指南》建议：对于高度怀疑由MDR菌所致的脓毒症或脓毒症休克成人患者，建议使用2种可覆盖革兰阴性菌（G-菌）的抗菌药物，而非单独用药。我国MDR菌以G-菌为主，其中碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）和碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的耐药形势颇为严峻，CHINET监测结果显示二者的检出率均已升至历史最高值的29%～30%和78.6%～79.5%^[20]，且治疗选择极为有限。

 

在抗感染治疗药物选择时需要注意的是，抗菌药物在脓毒症和脓毒症休克患者中的PK/PD参数会发生变化，药物浓度过低可能导致治疗失败，药物浓度过高可能导致不良反应增加^[22-24]。肾脏清除增强^[25]、急性肾功能损伤（AKI）[26]、低白蛋白血症^[27]、肾脏替代治疗（RRT）^[28-29]、体外膜氧合^[30-31]等是影响抗菌药物浓度的常见情况。《指南》建议：对于脓毒症或脓毒症休克的成人患者，推荐根据公认的PK/PD原则和药物各自的特性，优化抗菌药物的给药策略。

 

基于上述指南建议，临床用药选择需考虑可覆盖革兰阳性菌（G+菌）、G-菌，联用效果好，具有良好PK/PD特征，且肾毒性低的抗菌药物。同时，由于脓毒症可能涉及耐药病原体，且死亡风险高，经验性抗感染治疗需覆盖耐药菌。目前，针对碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）等MDR G-菌感染的治疗选择十分有限，主要依赖于常说的“三剑客”，即替加环素、头孢他啶/阿维巴坦和多黏菌素，但“三剑客”也存在一些局限性，例如半合成四环素替加环素的最小抑菌浓度（MIC）在不断提高，临床应用的有效剂量增加，意味着患者不良反应和细菌耐药性的风险增加，对临床治疗带来了困难；β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂头孢他啶/阿维巴坦在我国应用时间不长，但已经可以看到CRO对其耐药率在增加；多黏菌素类药物存在明显的异质性耐药，且肾毒性和神经系统不良反应发生率较高，剂量换算复杂也给临床应用带来诸多不便。鉴于现有药物难以满足脓毒症的治疗需求，我们可以考虑将目光转向新型抗菌药物：

 

新型四环素及其衍生物：依拉环素是首个全合成氟环素类抗菌药物，与前一代四环素类药物相比，全合成方法使依拉环素具备更高的纯度，临床应用更加可控；同时，依拉环素对核心D环进行了独特修饰，包括氟原子取代C-7处的二甲胺部分、吡咯烷乙酰氨基取代C-9处的2-叔丁基甘氨酰胺基^[32]。四环素通过与细菌30S核糖体亚单位结合抑制蛋白质合成，与之相比，依拉环素与核糖体30S亚单位结合力增强14倍，使其具有更强的抗菌活性。依拉环素抗菌谱广可覆盖不同类型耐药细菌，与其他药物联用协同无拮抗作用，对于肾损患者无需调整剂量。在真实世界研究中^[33]，依拉环素已被应用于肺部感染、腹腔内感染、血流感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、导管相关性感染等多种感染类型。

 

△依拉环素化学结构式

 

新型β-内酰胺酶抑制剂及其复合制剂：头孢吡肟/他尼硼巴坦对表达丝氨酸酶和金属β-内酰胺酶的肠杆菌目和铜绿假单胞菌具有活性，其治疗复杂性尿路感染（cUTI）的Ⅲ期临床试验达到了主要疗效终点，在微生物学意向治疗（microITT）人群中头孢吡肟/他尼硼巴坦的疗效优于美罗培南^[34]，并已于近日获得美国FDA优先审评资格。

 

新型多黏菌素：多黏菌素类是治疗MDR G-菌感染的一类重要抗菌药物，但肾毒性限制了其在临床的应用。EVER206是一种新型多黏菌素类抗菌药，临床前研究显示其具有低细胞毒性和肾脏暴露的双重优点^[35]；Ⅰ期临床试验结果证实了EVER206所有给药剂量在健康受试者中的安全性和耐受性良好。

 

世界卫生组织曾指出“全球缺少创新型抗生素助长了耐药性的出现和蔓延”，新型抗菌药物的重要性毋庸多言。目前，上述3种新型药物中仅依拉环素已在国内上市可及，其疗效及安全性已在多项真实世界研究中得到验证，期待其在未来能够开展更多临床研究，拓展应用范围，惠及更多中国患者。

 

降阶梯策略

 

抗菌药物暴露与抗菌药物耐药性的产生有关，因此减少抗菌药物的使用数量和治疗范围是治疗脓毒症和脓毒性休克的重要策略^[36]。《指南》建议：对于脓毒症或脓毒症休克的成人患者，建议每天评估病情，决定抗菌药物是否降阶梯，而非使用固定疗程的方案；对于最初诊断为脓毒症或脓毒症休克的成人患者，在感染源充分控制的情况下，建议行短疗程抗菌治疗。

 

PART 5

总结

 

感染是脓毒症/脓毒症休克的重要病因，及早诊断并给予恰当的抗菌药物治疗是改善脓毒症/脓毒症休克预后的关键。经验性治疗需根据当地耐药菌的流行情况、感染耐药菌的危险因素和疾病的严重程度等选择抗菌药物，对于MDR高风险患者，建议使用2种覆盖革兰阴性菌的药物进行联合经验性治疗。建议临床医生每日评估脓毒症或脓毒症休克患者病情，及时进行降阶梯治疗，以减少抗菌药物暴露。

 

1. 全世界每年有多少脓毒症病例？

 

正确答案：D. 4700万～5000万

 

2. 确定细菌“多重耐药（MDR）”的标准是什么？

 

正确答案：C. 对3类或3类以上抗菌药物中至少1个品种不敏感

 

3. 脓毒症患者应何时进行抗菌药物降阶梯评估？

 

正确答案：C. 每日

 

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来源：《感染医线》

 

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