随着高危人群的增加，侵袭性真菌感染（IFI）持续增加。真菌性疾病的高发病率和高死亡率要求继续研究新的抗真菌药物和诊断策略，包括寻找更好的替代生物标志物。George RT等人发表于《感染病公开论坛》（Open Forum Infect Dis）的文章中，介绍了当前可用于IFI诊断、预后判断并作为临床试验替代终点的生物标志物（文末点击“阅读原文”下载）。

 

▽真菌生物标志物及其在诊断、预后判断或作为临床试验替代终点中的价值

 

 

缩写：BDG=1，3-β-D-葡聚糖；CF=补体结合；CrAg=隐球菌抗原；CRP=C反应蛋白；IgG=免疫球蛋白G；LFA=横向流动分析；PCR=聚合酶链反应

 

隐球菌病的替代标志物

 

CrAg（隐球菌抗原）是一种已确定的诊断生物标志物，比培养物更敏感。

 

CrAg的横向流动分析（LFA）最为敏感。

 

在诊断方面，CrAg优于1，3-β-D-葡聚糖（BDG）或PCR检测，但不推荐使用连续脑脊液（CSF） CrAg滴度来监测治疗反应。

 

连续定量脑脊液培养（EFA）中的脑脊液隐球菌清除率是抗真菌活性的直接标志物和死亡率的替代生物标志物，目前常规用于评估隐球菌性脑膜炎临床试验中的新型抗真菌治疗药物。

 

△EFA脑脊液隐球菌清除率与患者生存相关

 

念珠菌病的替代标志物

 

培养仍是念珠菌病诊断的主要方法，但不应成为侵袭性念珠菌病试验的限制性纳入标准。

 

念珠菌血症清除是成功抗真菌治疗的标志。

 

建议对阳性培养物进行诊断性分子检测，以准确、快速地鉴定菌种。特定情况下可以使用不依赖于培养的诊断试验，以指导启动治疗或降阶梯治疗。

 

对有念珠菌病危险因素的患者进行PCR或T2Candida检测，阳性结果需要进行临床试验。此外，还有多种可能的生物标记物，可用于II期试验以量化抗真菌活性，但这些生物标记物尚未得到验证。

 

曲霉菌病的替代标志物

 

半乳甘露聚糖、BDG和PCR是临床实践中使用的标准诊断方法，一些PCR试验还具有检测抗真菌耐药性突变的优势。

 

BDG的特异性最低，不足以作为患者进入临床试验的诊断生物标志物。

 

对于抗真菌药物反应的预后标志物，血液半乳甘露聚糖值随时间的变化是一个有潜力的连续替代标志物。随着时间的推移，PCR阴性也有望用作患者预后的替代标志物。

 

非曲霉菌的替代标志物

 

非曲霉菌的诊断需要进一步发展，这些微生物的特定生物标志物将有助于疾病管理。关于在临床试验中使用任何替代终点的效用，数据仍不足。

 

芽生菌病的替代标志物

 

目前还没有足够的数据推荐芽生菌病预后的生物标志物或作为临床试验的替代终点。

 

血清芽生菌抗原的纵向变化需要进一步研究。

 

对于芽生菌病致急性呼吸窘迫综合征的更严重疾病表现的预后需要替代标志物。

 

球孢子菌病的替代标志物

 

血清学检测有助于球孢子菌病的诊断，酶免疫分析（EIA）结果应通过免疫扩散得到证实。

 

使用CF血清学进行纵向评估有助于监测抗真菌治疗的反应。然而，关于其作为临床试验中替代终点的效用数据不足。

 

△球孢子菌病的血清学检测流程，缩写：EIA=酶免疫测定法；IgG=免疫球蛋白G；IgM=免疫球蛋白M；LFA=横向流动分析

 

组织胞浆菌病的替代标志物

 

对HIV患者的尿液组织胞浆抗原进行了深入研究，有助于诊断、患者管理，并作为临床试验的潜在终点。

 

在其他人群中，有待进行进一步研究以确定纵向抗原检测对判断预后的有效性。

 

△组织胞浆菌病：宿主免疫抑制、疾病类型和抗原或抗体滴度之间的关系

 

副球孢子菌病的替代标志物

 

血清学检测可用于副球孢子菌病的诊断，可用于监测对抗真菌治疗的反应。然而，关于血清学检测作为用于临床试验的替代终点的数据不足。

 

孢子丝菌病的替代标志物

 

目前，没有生物标志物可作为此类临床试验的替代终点。

 

篮状菌病的替代标志物

 

培养仍然是篮状菌病的主要诊断方法。

 

抗原检测可能在验证后的未来临床试验中有用，但目前不能推荐作为临床试验的替代终点。

 

在最近的一项临床试验中，定量血液菌落数的纵向变化可用于定量EFA，或可成为未来临床试验的替代指标。

 

▌参考文献：

 

Thompson GR 3rd, Boulware DR, Bahr NC, et al. Noninvasive Testing and Surrogate Markers in Invasive Fungal Diseases [published correction appears in Open Forum Infect Dis. 2022 Jul 28;9(7):ofac369]. Open Forum Infect Dis. 2022;9(6):ofac112. Published 2022 Mar 4. doi:10.1093/ofid/ofac112

 

来源：《感染医线》

 

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