在前两期“HIV晚发现者”系列文章中，我们分别讨论了HIV晚发现者的重新定义，危害、流行趋势、疾病特征和预防。本期中，我们特邀中国医学科学院北京协和医院的吕玮教授为大家介绍HIV晚发现者的治疗方案及考量因素。

 

01

快速启动抗反转录病毒治疗

 

目前，各大国际指南均建议，无论CD4细胞计数如何，HIV感染者在诊断后有条件的情况下应尽早启动抗反转录病毒治疗（ART）^[1-4]，欧洲艾滋病临床学会（EACS）指南特别指出，CD4细胞计数＜350个/μL的HIV晚发现者不应延迟ART启动[4]。

 

快速启动ART对于HIV感染者自身来说，可以更快达到病毒学抑制^[5]，降低炎症水平及AIDS、非AIDS相关严重事件和死亡风险^[6]，从公共卫生层面来说，可以增加晚发现者接受ART的比例^[7]，提高病毒学抑制率从而降低HIV传播风险^[8,9]。

 

中国艾滋病综合防治信息管理系统（CRIMS）2006-2014年登记的52万余例HIV感染者中，34.0%为晚发现者（确诊AIDS或世界卫生组织定义的3/4级HIV/AIDS，或CD4细胞计数＜200个/μL），确诊后第一年内，未接受ART的晚发现者有46.1%死亡，而接受了ART的仅为7.4%，晚发现者确诊后及早启动ART显著降低了死亡率^[10]。

 

HIV晚发现者确诊后第一年内接受ART（红）和未接受ART（蓝）的死亡率

 

在各国际指南推荐的一线方案中，比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（B/F/TAF）被推荐用于快速启动，特别是确诊后当天启动，不受耐药检测结果、HBV合并感染、病毒载量和CD4细胞计数的影响^[2-4]。

 

美国卫生与人类服务部（DHHS）、国际抗病毒学会（IAS）和EACS指南推荐的一线方案^[2-4]

 

多替拉韦/拉米夫定（DTG/3TC）方案对病毒载量、耐药检测和HBV血清学结果有要求[3]，含阿巴卡韦（ABC）的三联方案需HLA-B*57:01和HBsAg阴性^[4]，多拉韦林（DOR）方案需要耐药检测结果^[4]，其他可选方案中，基于利匹韦林（RPV）的三联方案^[2-4]和达芦那韦/利托那韦+拉替拉韦（DRV/r+RAL）^[2]不适用于CD4细胞计数≤200个/μL的HIV感染者，故均不适用于快速启动。

 

需在高危人群ART启动前进行系列筛查，例如合并感染，绝经后女性、老年男性和有骨折或性腺功能减退史个体的骨密度筛查，有怀孕可能性个体的妊娠筛查，以及初治或因治疗失败而转换治疗方案个体的基因型耐药检测^[11]。

 

02

选择强效ART方案以快速控制病毒载量和免疫功能重建

 

HIV晚发现者通常具有较高的病毒载量和较低的CD4细胞计数，北京协和医院李太生教授团队开展了一项回顾性研究^[12]，基于两项中国HIV感染者多中心研究，在2009年和2013-2015年间共纳入758例感染者，接受非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）联合2种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）治疗，34.2%的治疗前HIV RNA≥100,000拷贝/mL，76.1%的CD4细胞计数＜350个/μL。

 

与HIV RNA＜100,000拷贝/mL相比，100,000≤HIV RNA＜500,000拷贝/mL和HIV RNA≥500,000拷贝/mL与病毒学抑制延迟、不完全病毒学抑制和病毒学反弹有关。因此，治疗前高病毒载量的HIV感染者应考虑更强效的ART启动方案。

 

同时也观察到ART药物的类别对晚发现者疗效的影响，西班牙的一项研究[13]选取了开放性多中心PISCIS队列研究中2010-2020年间入组的1594例初治HIV晚发现者（CD4细胞计数＜200个/μL和/或存在AIDS定义性疾病），其中46.9%接受基于整合酶抑制剂（INSTI）的ART方案，35.7%接受基于蛋白酶抑制剂（PI）的方案，17.4%接受基于非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）的方案，中位随访时间为4.4年。

 

随访结束时，PI、NNRTI和INSTI组5年总死亡率分别为9.5%、6.1%和3.5%（p＜0.001），基于INSTI的方案与死亡风险下降50%有关。

 

INSTI组达到病毒学抑制（HIV RNA≤50拷贝/mL）的时间为0.3年，早于NNRTI组（0.4年）和PI组（0.5年），实现免疫重建所需的时间更短可能是死亡率更低的原因。这表明，HIV晚发现者接受基于INSTI的ART方案能够更快达到病毒学抑制和免疫重建，降低长期死亡风险。

 

在两项双盲、多中心、非劣效性临床研究中，研究人员分别比较了B/F/TAF和DTG/ABC/3TC、B/F/TAF和DTG+F/TAF在初治HIV感染者中的有效性和安全性（1489和1490研究）。

 

随访96周时，汇总的遵循研究方案（PP）分析显示，所有参与者、基线HIV RNA＞100,000拷贝/mL、基线CD4细胞计数＜200个/μL，以及基线HIV RNA＞100,000拷贝/mL且CD4细胞计数＜200个/μL的亚组中，三种方案均具有高病毒学抑制率，没有参与者因疗效不佳停药或出现耐药^[14]。

 

HIV RNA＜50拷贝/mL的患者比例

 

一项基于OPERA队列的分析研究[15]纳入了2018- 2019年间启动ART的961例HIV晚发现者（CD4细胞计数＜200个/μL），接受B/F/TAF（43%）、增效DRV（bDRV）+2种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）（11%）、DTG+2 NRTI（28%）或艾维雷韦/考比司他（EVG/c）+2 NRTI（18%）治疗。最长随访时间为31个月。有随访数据的771例参与者中，B/F/TAF组未校正的病毒学抑制率（HIV RNA＜50拷贝/mL）高于bDRV组（70.9）、DTG组（81.1）和EVG/c组（85.5）。校正后分析显示，与B/F/TAF相比，bDRV与病毒学抑制风险比显著降低28%有关。bDRV组、DTG组和EVG/c组停药（校正后分析）风险分别是B/F/TAF组的2.65倍、2.42倍和3.52倍。

 

与B/F/TAF相比，bDRV、DTG和EVG/c方案均与停药风险增加有关

 

另一项同样基于OPERA队列的分析研究^[16]发现了B/F/TAF在免疫恢复方面的优势。研究纳入了2018-2020年间启动ART的1349例HIV晚发现者（CD4细胞计数＜200个/μL），所有参与者均接受三联方案，60%为B/F/TAF，19%为DTG方案，11%为EVG/c方案，10%为bDRV方案。中位随访时间为22个月。

 

在ART启动后中位时间3个月内，B/F/TAF组有77%的参与者CD4细胞计数恢复至200个/μL以上，显著高于bDRV组（63%）、DTG组（70%）和EVG/c组（60%）。

 

B/F/TAF、bDRV、DTG和EVG/c方案与CD4细胞计数恢复的相关性

 

ART启动后48个月内，B/F/TAF、bDRV、DTG和EVG/c组的CD4:CD8比值恢复情况

 

有85%的参与者在ART启动后中位时间2个月内达到病毒学抑制（HIV RNA＜200拷贝/mL），B/F/TAF组有90%，显著高于bDRV组（72%）、DTG组（82%）和EVG/c组（75%）。共398例参与者停药，B/F/TAF组有149例，占组内参与者的18%，bDRV组有51例，占38%，DTG组有121例，占48%，EVG/c组有77例，占53%。与B/F/TAF相比，其余三组中止/转换方案风险均显著增加。

 

这些结果表明，使用B/F/TAF与更快的CD4细胞计数恢复、更高的病毒学抑制率和更低的停药率有关。

 

在中国台湾开展的一项回顾性多中心研究[17]在2019-2020年间纳入了162例HIV晚发现者（CD4细胞计数＜200个/μL或在ART启动前/时存在AIDS相关机会性感染疾病[AOI]），接受B/F/TAF或DTG/ABC/3TC治疗。

 

48周时，两组的病毒学抑制率（HIV RNA＜50拷贝/mL）分别为85.71%和73.47%（p=0.178），共发生25例停药（15.04%），B/F/TAF组有4例（6.35%），DTG/ABC/3TC组有21例（21.21%）（p=0.017），启动至停药的中位时间分别为22天和57天，相比使用DTG/ABC/3TC，使用B/F/TAF与停药风险降低77%有关（p=0.027）。

 

这表明，同为单片制剂方案，B/F/TAF与DTG/ABC/3TC在病毒学抑制和病毒学失败方面没有差异，但B/F/TAF的停药风险显著降低。

 

治疗依从性不足是ART结局不佳的主要原因之一，除了ART药物外，HIV晚发现者通常需要同时使用其它药物治疗或预防机会性感染，尤其是CD4细胞计数＜200个/μL的晚发现者，较高的药物负担会降低治疗依从性，而新一代ART药物的复方单片制剂有利于降低药片负担，提高治疗依从性^[11]。

 

03

机会性感染与ART方案

 

低CD4细胞计数是机会性感染的独立风险因素，且与机会性感染次数和死亡率显著相关^[18,19]，因此，HIV晚发现者合并机会性感染风险更高，可能会影响ART的启动时机、方案选择和预后。

 

根据各大国际指南，大多数合并机会性感染者可在启动抗机会性感染治疗1-2周内启动ART^[2-4]，部分机会性感染会影响ART的启动时机，例如隐球菌脑膜炎和结核性脑膜炎，如存在结核性脑膜炎，ART启动应延迟至抗结核后的4-8周，如同时伴CD4细胞计数＜50（100）个/μL，可在2周内启动ART，如存在隐球菌脑膜炎，ART启动应延迟至少4周^[4]。

 

由于基线CD4细胞计数和病毒载量、机会性感染，以及ART启动时间等均是免疫重建炎症综合征（IRIS）的风险因素^[20,21]，因此，在ART启动前需做好机会性感染的筛查、预防和治疗，评估IRIS发生风险以优化ART启动时机，如发生IRIS，则应在继续ART的同时，根据IRIS和机会性感染的类型进行相应治疗。

 

许多机会性感染仍无有效治疗方法，例如日本脑炎病毒相关进行性多灶性白质脑病，ART能够有效促进免疫重建，从而成为最好的防御手段^[11]。

 

各大指南并未对合并机会性感染的晚发现者的ART方案进行特别推荐，但考虑晚发现者可能CD4细胞计数很低，可参照指南中对于低 CD4细胞计数者的治疗推荐。对于 CD4 细胞计数＜200个/μL的感染者，指南不建议使用基于RPV的方案、DRV/r+RAL以及齐多夫定（AZT），DTG/3TC在CD4细胞计数＜200个/μL的HIV感染者中疗效欠佳[22]。HIV晚发现者可选择疗效不受基线CD4细胞计数影响的方案。

 

04

专家点评

 

所有HIV感染者在有条件的情况下均应尽快启动ART，这一点在HIV晚发现者中意义尤为重要，是减少HIV传播，改善晚发现者预后的关键因素。

 

中国的HIV晚发现者通常基线CD4细胞计数低、病毒载量高，合并机会性感染风险高，对ART启动时机和方案选择都提出了挑战，目前使用比例较高的基于NNRTI的ART方案对高病毒载量患者病毒抑制率比较低和病毒学失败风险增加，免疫重建较慢，另外，有研究显示，2年内的免疫恢复是HIV晚发现者长期死亡率的重要预测因子，良好的免疫恢复可以使晚发现者的预期寿命接近非晚发现者^[23]。

 

因此，需考虑能够提高病毒学抑制率和速度，加快免疫恢复的优化ART方案。根据各大国际指南的推荐，在有条件的情况下，可为HIV晚发现者选择符合这些需求的基于INSTI的ART方案，例如B/F/TAF。前文中基于OPERA队列的分析研究^[16]也显示，bDRV和DTG组分别有39%和24%的参与者因简化方案而停药，随时间推移，HIV晚发现者启动ART时选择B/F/TAF的比例升高，表现出“倾向于新ART方案”的趋势。

 

与一般人群相比，HIV感染者的年龄相关非感染性合并症发生风险较高，且发生年龄较早，例如慢性肾病和心脏疾病，通常与慢性免疫激活有关。HIV感染者的合并症与HIV感染本身需同时进行治疗和管理，这仍是目前的一个重要挑战^[11]。

 

总而言之，HIV晚发现者作为HIV相关公共卫生领域的重点监测人群，需要从筛查、治疗到随访完善的全病程管理，目前，我国为了应对HIV晚发现问题制定了“One4All”策略，旨在将快速即时的病毒载量和CD4细胞计数检测集中在同一时间地点进行，以促进快速完整的诊断和分期，为符合条件的HIV感染者提供即时咨询并尽早启动ART，这一策略的实施将降低晚发现而导致的HIV传播，并有助于改善HIV晚发现者的预后^[24]。

 

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来源：《感染医线》

 

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