编者按：血液肿瘤患者常在造血干细胞移植（HSCT）或接受化疗后出现中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热。一旦发生多重耐药（MDR）或广泛耐药（XDR），患者的治疗选择极为有限，预后也不甚理想，为临床带来极大的挑战。依拉环素是全球首个全合成氟环素，在四环素核心D环上完成C9位吡咯烷酰氨基和C7位氟原子修饰，优化了药物活性和药代动力学特征，具有退热快、抗菌谱广、组织浓度高、安全性好、与其他抗菌药物联合协同无拮抗作用等多个用药优势。新型氟环素依拉环素的出现将为临床抗感染治疗提供新的有力武器。《感染医线》特邀高博医疗集团高博医学（血液病）上海研究中心朱骏教授分析HSCT后粒缺伴发热患者中耐药菌感染现状并分享相关治疗经验。

 

难上加难

当HSCT后FN遭遇耐药细菌感染

 

中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热是血液病患者造血干细胞移植（HSCT）或化疗后常见的合并症^[1]。一项国内多中心、前瞻性研究[1]显示，1 139例血液肿瘤患者共出现784例次发热，粒缺持续7、14、21、28、35、42、56天发热的累积发生率分别为60.9%、75.8%、81.9%、83.0%、83.0%、87.8%及99.7%；接受HSCT的患者粒缺伴发热（FN）的累积发生率为83.6%。同时，FN患者常有较高的死亡率，前述研究发现FN患者的总体死亡率为9.2%^[1]。国外相关研究[2]也获得了类似的结果，FN患者的总体死亡率为12.5%，高危组患者生存率显著更低（P<0.001）。

 

△国内研究显示FN在血液肿瘤患者中发生率高^[1]

 

△高危组和低危组患者的生存情况^[2]

 

FN患者超过半数的耐药菌从血流感染（BSI）中检出，近年来我国血液病患者BSI病原菌以革兰阴性菌为主，其中产超广谱β内酰胺酶（ESBL）大肠埃希菌（产ESBL-EC）、产ESBL肺炎克雷伯菌（产ESBL-KP）、碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）、发生率分别为39.1%～68.3%、7.3%～41.2%、0.5%～11.4%、5.7%～7.8%、0～3.2%^[3]。

 

我国碳青霉烯耐药革兰阴性杆菌（CRO）感染形势严峻，CRO感染发病率相对较高、且逐年增加，也是FN目前面临的重要挑战。中国细菌耐药监测网（CHINET）^[4]数据显示，鲍曼不动杆菌的耐药率一直处于高位，从2005年的32.9%、41.3%，增至2023上半年的历史最高值78.6%、79.5%；肺炎克雷伯菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率从2005年的3.0%、2.9%上升至2023上半年的29%、30%，耐药率增至10倍；铜绿假单胞菌的耐药率近年有缓慢下降的趋势，但2023上半年为23.3%、18.5%，较2022年（22.1%，17.6%）有所上升；大肠埃希菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率相对稳定，但其对头孢噻肟（或头孢曲松）耐药菌株（即产ESBL-EC细菌）检出率仍高达50%。

 

HSCT患者预处理后多伴有粒缺，感染发生率显著升高，移植过程中患者免疫力下降，容易引发BSI^[5]。相关研究^[6]显示，移植患者发生的BSI中病原菌耐药率高于非移植患者，其中大部分对广谱β内酰胺类、碳青霉烯类等抗菌药物具有耐药性。而一旦发生多重耐药（MDR）、广泛耐药（XDR），可供选择的抗菌药物十分有限，因此患者的预后极差。

 

此外，移植前化疗等预处理可能导致患者黏膜屏障破坏，体内定植细菌转为致病细菌。一项针对移植患者中产碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）的荟萃分析^[7]显示，2%～9%的HSCT患者移植前后可发生CPE的肠道定植，尤其是CRKP定植；30%以上的患者在移植前有感染记录；在异体-HSCT中诊断感染后3个月的总死亡率高达70%。

 

何以解忧

FN的抗感染治疗策略

 

FN患者治疗前的危险分层和耐药评估，对后续经验性选择抗菌药物至关重要。制定经验性抗菌药物治疗方案需要综合评估患者、细菌、抗菌药物等多方面的因素，选择具有杀菌活性和安全性良好的广谱抗菌药物，并需注意与治疗原发疾病的药物（化疗药物、免疫抑制剂等）之间是否存在毒副作用的叠加[3]。

 

△FN患者的危险分层^[3]

 

△FN患者耐药细菌感染的危险因素^[3]

 

对于无复杂临床表现、不确定有无耐药菌定植、此前无耐药菌感染，以及本中心FN因耐药菌导致感染罕见的患者，应采取升阶梯的治疗策略；反之，则采取降阶梯的治疗策略。对于既往发生过XDR细菌定植或感染的患者，初始经验用药更应慎重。考虑到XDR细菌感染有效治疗药物很少，且抗菌药物单药治疗的疗效往往并不理想，相关共识、文件^[8-10]均推荐联合用药。

 

由于肠道CRE定植比例在在血液肿瘤患者及危重症患者等高危人群中显著增加，且肠道CRE定植与感染的关系尤为密切，因此临床需对此类目标人群进行主动筛查。同时，指南^[3]不推荐对CRE定植患者进行预防用药，因此临床需注意区分定植和感染。

 

在感染部位方面，国内研究^[1]显示，血液系统肿瘤粒缺伴发热患者最常见的感染部位依次为肺（49.5%）、上呼吸道（16.0%）、肛周组织（9.8%）、血流（7.7%）；但美国感染病学会（IDSA）指南^[11]所列举的最常见感染部位则是肠道感染，随后才是肺部、皮肤和血流感染；国外研究^[12]显示有接近30%的粒缺伴发热的感染部位为肠道，这与FN患者的胃肠道粘膜破坏有密切关系，因此腹腔感染也不容轻视。在抗菌药物选择方面，宜选择组织浓度高的药物，以保证有效的抗菌活性。

 

△FN常见感染部位

 

排忧解难

依拉环素引入氟原子优化药物特性

 

如前所述，FN的抗感染治疗需要选择广谱、可覆盖耐药病原菌、安全性好、组织浓度高的抗菌药物，而依拉环素的药物特点恰好满足这一用药原则。依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药物，在核心D环引入氟原子，使药物特性得到了优化：

 

退热快：Ⅱ期研究中，标准剂量治疗腹腔内感染，中位退热时间最低为15.7 h^[13]。

 

抗菌谱广：可覆盖血液科常见感染部位和细菌，G+菌、G-菌、非典型菌和厌氧菌，包括CRE、CRAB、产ESBL细菌、MRSA和VRE等耐药菌。

 

与其他抗菌药物联合协同无拮抗：与试验药物（亚胺培南、头孢他啶、环丙沙星、头孢哌酮舒巴坦、阿米卡星、多黏菌素B）联用显示对CREC、CRKP、CRAB具有协同作用，无拮抗作用^[14]。

 

组织浓度高：体内分布广泛，组织浓度高，在血浆、肺泡上皮衬液和巨噬细胞均有较高的浓度。基于依拉环素Ⅱ期研究中79例可评估患者数据，当fAUC/MIC≥1.87时，临床成功率为100%^[15]。

 

安全性好：全球多项真实世界研究数据显示依拉环素总体不良反应低，患者耐受性良好^[16-20]。一项多中心、回顾性研究显示，免疫抑制的感染患者72h内启动依拉环素治疗可显著降低临床治疗失败率^[21]。

 

△依拉环素抗菌谱广，可覆盖常见多重耐药的G+菌,G-菌等

 

△依拉环素与多种药物显示出协同作用

 

△全球多项真实世界研究数据^[16-20]

 

除此之外，依拉环素已获得IDSA、ESCMID、《中国CRO感染诊疗及防控指南》等国内外多个权威指南/共识推荐用于MDR菌感染治疗^{[11, 22-31]}。

 

△国内外指南/共识推荐^{[11, 22-31]}

 

FN在血液肿瘤HSCT患者中极为常见且死亡率颇高。及早启动恰当的初始经验性抗菌药物治疗具有重要临床意义。依拉环素作为全球首个氟环素类抗菌药物，具有退热快、抗菌谱广、组织浓度高、安全性好、与其他抗菌药物联合协同无拮抗作用等多个用药优势。随着指南的推荐和国内的上市可及，依拉环素将在更广泛的临床应用中发挥其潜力，惠及更多的患者。

 

参考文献

 

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朱骏 教授

 

高博医疗集团 上海闸新/力泉医院医疗总监，副主任医师

 

擅长造血干细胞移植治疗难治性血液病，血液病合并感染的防治等

 

上海市医学会感染与化疗专科分会委员

 

上海市医学会血液学专科分会委员

 

中国医院协会血液学机构分会委员

 

中国老年医学会血液学分会委员

 

上海社会医疗机构协会理事会理事

 

上海社会医疗机构协会肿瘤学分会委员、上海社会医疗机构协会肿瘤学分会血液肿瘤多学科专委会常委

 

参与的课题获2017年中华医学科技二等奖，2016年教育部高等学校科学研究优秀成果奖

 

在Clinical Infectious Diseases、Science Advances、Cancer Management and Research、Frontiers in Medcine、中华血液学杂志、中国感染与化疗杂志、临床血液学杂志等权威国内外期刊第一作者发表论文

 

任BLOOD中文版青年编委

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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