血流感染（bloodstream infection， BSI）是临床严重感染，病情危重，病死率高，对患者生命安全构成严重威胁。长期以来，临床BSI诊疗存在较多问题，如早期诊断、精准治疗等亟需不断改进。过去一年中，虽然BSI临床诊治缺乏突破性进展，但有关诊断、治疗的新技术和新策略仍值得关注。浙江大学医学院附属第一医院肖永红教授为我们总结2023年血流感染研究进展如下。

 

01

流行病学

 

BSI流行病学数据不多，对人群或住院患者中BSI发病率、病死率等缺乏准确了解，过去一年主要有以下文献对此加以报道。

 

由浙江大学附属第一医院传染病重症诊治全国重点实验室组建的全国血流感染细菌耐药监测协作组（BRICS）的2021年监测报告在2023年初发布，51家成员单位2021年全年分离自血培养的病原菌11 013株，其中革兰阳性菌占25.3%，革兰阴性菌占74.7%；大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌和铜绿假单胞菌为最常见分离菌株。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌流行率为25.3%；产超广谱?-内酰胺酶大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分别为49.6%和25.5%；耐碳青霉烯类大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌分别为2.2%、15.8%；7.9%耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌对头孢他啶/阿维巴坦耐药；耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌为60.0%，对多黏菌素B和替加环素耐药率分别为5.5%和4.5%；耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌分离率为18.9%。这些结果表明，我国BSI病原体以革兰阴性菌为主，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌的流行率呈进一步下降趋势，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌仍呈较高流行水平，值得关注。

 

一项瑞典南部回顾性调查2006年—2019年临床微生物数据的研究发现，在总计944 375份血培养中，有129 274份（13.7%）呈阳性，确认54 498例BSI，其中有30 003例（约55%）发生在男性患者中。BSI的整体发生率为307例/10万人年，平均每年增长3.0%。80岁及以上人群的发生率最高，达到1 781例/10万人年，且增长幅度也最大。最常见的细菌包括大肠埃希菌（27%）和金黄色葡萄球菌（13%），其中耐氟喹诺酮和第三代头孢菌素的肠杆菌目细菌分别从8.4%增至13.6%和4.9%增至7.3%，且在最老年龄组中增长幅度最大。该研究结合预期的人口老龄化趋势，提示未来BSI可能带来重大负担，需要采取相应的预防措施。

 

德国的研究者对晚期肝硬化伴复发性门静脉高压者，通过TIPS门静脉取血，利用16S rRNA深度扩增子测序分析了门静脉血样中的微生物群组成。结果发现质子泵抑制剂（PPI）治疗组（57例）要比PPI非治疗组（23例）细菌易位数量显著增多（86.0% vs. 52.2%，P=0.001），与肝硬化严重程度、门静脉高压参数或药物治疗无关。该研究揭示了PPI治疗的晚期肝硬化患者细菌易位增加，表明PPI治疗和肝硬化不良预后间相关。

 

对入住ICU患者评估发生BSI风险可以尽早实施预防和干预。德国柏林慈善医院回顾性分析2017—2018年该院7个ICU收治的所有患者，在患者入住ICU当天医生会记录SAPS2、APACHE II、Core-10-TISS和SOFA等4种评分，感染控制人员每天会监测患者是否发生院内获得性感染。本研究共5053例ICU入院患者，发现253例患者中至少有1例ICU获得性感染，所有评分值越高的患者发生ICU获得性原发性血流感染的风险越高。患者刚入ICU时的4种评分可能是评估患者ICU获得性BSI风险的足够指标。

 

意大利学者回顾性分析了2019年9月至2022年12月产KPC肺炎克雷伯菌BSI菌株对头孢他啶/阿维巴坦的敏感性和遗传特征，作者根据细菌对头孢他啶/阿维巴坦的敏感性分为耐药组（MIC＞8，1株）、敏感性降低组（MIC≥4，13株）和敏感组（MIC＜4，34株）。结果发现，与敏感组相比，敏感性降低组中92%的细菌携带KPC-3，ST型为ST395、ST101、ST512、ST307、ST1519。耐药组携带KPC-31变体的ST101型。全基因组分析显示敏感性降低组中发生率较高的三种莫空蛋白突变，包括Ompk35上的蛋白缺失、Ompk36上的G138D和Ompk35上的S158C突变。这些结果提示在应用头孢他啶/阿维巴坦治疗碳青霉烯类耐药肠杆菌感染中，需要关注其细菌敏感性变化及其耐药机制，合理使用该类酶抑制剂复方制剂。

 

02

诊断

 

BSI诊断主要进展在于实验室检测，包括快速病原检测和微生物敏感性测定，在过去一年中，有关BSI诊断研究报告较多，以下研究具有较好的应用前景和临床价值。

 

对如何提高BSI诊断效率，陈云波等开展了微生物专家与临床直接沟通提升BSI诊断水平的研究，该研究通过前/后对照的前瞻性设计，在全国7个省市的11家医院实施了为期6个月血培养直接宣教干预研究（包括2个月基线期、2个宣教培训期和2个月强化期）；宣教对象为医护人员和护工；宣教内容包括专题讲课、宣传画册、视频课程及远程培训等。结果显示，强化期在双侧双套采血模式、血容量/瓶和血培养套/每千人住院日等参数上均有明显提升，血培养的阳性率较基线期有所增加（10.44% vs. 11.97%），而污染率则下降（1.86% vs. 1.94%）。该研究为临床及早、科学地实施BSI诊断治疗提供有力依据。

 

宏基因组二代测序（mNGS）诊断病原微生物是当今热点。美国学者开发了一种直接来自阳性血培养液的鸟枪法mNGS可以更快地鉴定难培养或不可培养微生物。该方法基于已经建立的mNGS技术，依赖于几个关键标记基因进行细菌和真菌鉴定。方法利用开源宏基因组学CZ-ID平台进行初步分析，以生成最有可能的候选物种，然后将其用作下游验证性分析的参考基因组。这种方法利用了开源软件的不可知分类识别功能，同时仍然依赖于更成熟和先前验证的基于标记基因的鉴定方案，从而增强了结果的可信度。该测试显示细菌和真菌的识别准确度很高，特别是对于难培养或罕见的厌氧菌和分枝杆菌具有鉴定优势。

 

微测流技术方便快捷，适用于现场检测。我国香港学者开发了多重侧向流动免疫检测（LFA）方法快速检测血培养中产CTX-M革兰阴性细菌的技术。该技术能在血培养瓶中准确地检测到了所有产CTX-M酶细菌，但对几种CTX-M样β-内酰胺酶观察到了假阳性结果，包括OXY-1-3、OXY-2-8、OXY-5-3、FONA-8/9/10/11/13和SFO-1。在临床血培养中，CTX-M监测的敏感性为100%，特异性为99.6%（97.9%-100%）。这项技术应用可以快速检测血培养产CTX-M酶细菌，从而为早期优化抗生素使用提供了机会。

 

快速药敏结果对及时有效的抗菌治疗至关重要。Q-linea ASTar系统是一种创新的药敏测试系统，可以在7小时内直接从阳性血培养中提供微生物鉴定结果和药敏结果。德国研究人员利用该系统测试了2个月内所有在显微镜下显示革兰阴性杆菌的阳性血培养，并与肉汤微量稀释法进行比较。结果显示ASTar系统覆盖了94%的物种，分类一致性和基本一致性分别为95.6%和90.7%。从血培养采样到药敏结果报告的平均时间：ASTar系统为28小时49分钟，标准方法为44小时18分钟，ASTar系统显著缩短了获得药敏的时间。

 

同样，意大利一家医院对血培养直接鉴定和药敏FAST系统进行了测试，该系统是一种可在35分钟内直接从阳性血培养物中进行快速鉴定和药敏测试的自动化系统，与传统方法相比较，检测的时间缩短了大约一天。

 

03

治疗

 

血流感染治疗尚存在许多不确定因素，其中针对血培养随访（FUBC）的价值存在争议。Gatti等对此进行meta分析，共纳入11项研究，发现采用FUBC与死亡率显著降低相关（OR 0.58；95%CI：0.49～0.70），但FUBC还与更长的治疗时间（MD 3.46；95%CI：2.19～4.73）、更长的住院时间（MD 5.56；95%CI：4.31～6.81）显著相关。可见，FUBC能够改善革兰阴性菌血流感染患者的生存获益，但FUBC也会延长治疗和住院时间，有必要依据持续菌血症的风险因素建立指导FUBC的分层模型，进一步确定FUBC的价值。

 

菌血症和心内膜炎是否适合口服治疗存在疑虑。Phillips等综述分析口服转换疗法在治疗菌血症和感染性心内膜炎方面的有效性，并将其与传统的静脉注射疗法进行比较。分析纳入已有的9项随机对照试验，包括625名BSI患者。所有研究均显示，在使用口服转换疗法的患者中，治疗效果并不亚全程静脉注射疗法。而在静脉注射组，患者的住院时间更长，并且面临更高的不良事件风险，如静脉血栓和导管相关血流感染。

 

参考文献

 

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6.Kamau E, Yang S. Metagenomic Sequencing of Positive Blood Culture Fluid for Accurate Bacterial and Fungal Species Identification: A Pilot Study. Microorganisms. 2023 May 10;11（5）:1259. doi: 10.3390/microorganisms11051259.

 

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10.Chen Y, Dai Y, Zhou Y, Huang Y, Jin Y, Geng Y, Ji B, Xu R, Zhu W, Hu S, Li Z, Liang J, Xiao Y. Improving Blood Culture Quality with a Medical Staff Educational Program: A Prospective Cohort Study. Infect Drug Resist. 2023 Jun 7;16:3607-3617. doi: 10.2147/IDR.S412348.

 

11.Gatti M, Bonazzetti C, Tazza B, Pascale R, Miani B, Malosso M, Beci G, Marzolla D, Rinaldi M, Viale P, Giannella M. Impact on clinical outcome of follow-up blood cultures and risk factors for persistent bacteraemia in patients with gram-negative bloodstream infections: a systematic review with meta- analysis. Clin Microbiol Infect. 2023 Sep;29（9）:1150-1158. doi: 10.1016/j.cmi.2023.02.024.

 

12.Phillips MC, Wald-Dickler N, Davar K, Lee R, Baden R, Holtom P, Spellberg B. Choosing patients over placebos: oral transitional therapy vs. IV-only therapy for bacteraemia and infective endocarditis. Clin Microbiol Infect. 2023 Sep;29（9）:1126-1132. doi: 10.1016/j.cmi.2023.04.030.

 

 

肖永红 教授

 

教授、主任医师、博士研究生导师

 

浙江大学医学院附属第一医院

 

传染病重症诊治全国重点实验室副主任

 

WHO/WPRO耐药控制咨询专家

 

国际化疗学会理事

 

全球华人微生物&感染协会理事

 

西太平洋临床微生物&感染协会理事

 

国家卫健委合理用药专家委员会委员

 

国家卫健委药事与药物治疗委员会委员

 

中华预防医学会感制分会副主任委员

 

中国医院协会 抗生素管理委员会副主委

 

中国医师协会感染医师分会常委

 

中华医学会感染病学分会常委

 

中华医学会细菌真菌感染分会常委

 

中国药学会抗生素专业委员会理事

 

浙江医学会感染病学分会常委

 

浙江医师协会感染医师分会会长

 

完成国家自然科学基金、973、863计划、卫生行业公益专项、国家传染病重大专项、国家重点研发计划、中国科协重大政策问题研究项目、省重点研发计划等课题；全国细菌耐药监测网创建者；BRICS联盟创始人；《国家抗微生物治疗指南》主编；国内外发表论文450余篇；SCI论文 120余篇；主编与参编专著30余本；省自然科学一等奖一项；省科技进步奖二项。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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