编者按

 

当前，细菌耐药已成为全球公共卫生的严重威胁，我国碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）耐药形势严峻，需要不断研发新型抗菌药物和病原诊断方法，用于耐药菌感染的精准诊断和治疗，药敏试验就是其中重要一环。近期举行的CRO药敏标准与临床实践研讨会，由复旦大学附属华山医院抗生素研究所朱德妹教授、胡付品教授共同担任大会主席。朱德妹教授表示耐药问题需要多学科协作应对，微生物检验将对临床抗菌药物的选择和使用起到关键的指导作用。为了更好地开展临床抗感染工作，各领域临床医生在熟练掌握本学科知识的基础上，还要对临床微生物、药学等学科的一些新技术与新理念有一定的了解。本场研讨会主要围绕CRO药敏相关研究进展与实践经验展开分析和讨论。上海交通大学医学院附属瑞金医院周敏教授针对CRO耐药机制与肺部感染的治疗选择话题展开演讲，详解不同耐药机制下的抗感染治疗策略。复旦大学附属华山医院抗生素研究所郭燕教授则介绍了主流药敏折点标准差异，并分享了相关研究经验。

 

01

从耐药机制及临床需求看CRO肺部感染治疗选择

 

上海交通大学医学院附属瑞金医院周敏教授带来了题为“CRO临床诊疗：CRO耐药机制与肺部感染的治疗选择”的分享。

 

肺部作为人体与外界相同的器官，容易发生多种病原体感染，主要表现为肺炎。中国细菌耐药监测网（CHINET）最新监测结果显示，碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的检出率均已升至历史最高值的29%～30%和78.6%～79.5%，同时二者对大多数抗菌药物呈现出极高的耐药率。

 

CRO耐药机制复杂，肠杆菌目细菌对碳青霉烯类药物耐药最重要的机制是产碳青霉烯酶，常见的碳青霉烯酶包括KPC、NDM、IMP、VIM和OXA-48；鲍曼不动杆菌的耐药机制则更为多样，除产抗菌药物灭活酶外，还常存在外排泵过度表达、膜孔蛋白缺失、药物作用靶点改变等。与复杂耐药机制相对应的是，可供临床选择的抗菌药物极为有限，由替加环素、头孢他啶/阿维巴坦、多黏菌素类药物组成的“三剑客”被认为是临床应对CRO感染的最后一道防线。

 

尽管现有数据显示，CRO大多对“三剑客”保持较好的体外敏感性，但在临床应用中还应考虑药物在感染部位的分布浓度。在肺部感染的治疗中，除考虑药物在肺组织中的分布，还应考虑其血药浓度，因为部分重症患者病情进展迅速，可能并发血流感染。替加环素在肺泡上皮衬液（ELF）浓度不足而影响疗效，而提高剂量会增加肝损伤、凝血功能障碍等不良事件发生风险，因此替加环素在CRO肺部感染的治疗中有其局限性。头孢他啶/阿维巴坦对产NDM菌株100%无效。多黏菌素类同样也存在肺组织穿透力差的问题，相关Meta分析显示，多黏菌素静脉联合雾化吸入方案在降低死亡率、减少急性肾损伤的发生及根除微生物方面无显著差异，加之其长期存在的安全性问题，使得临床在治疗决策过程中需要更加谨慎。

 

各大权威指南/共识的建议显示，联合治疗仍是治疗MDR菌感染的重要治疗策略。临床需要在该策略指导下，结合尚未被满足的临床需求，探索新的治疗方案。CRO肺部感染的治疗药物需具备：（1）抗菌活性强，联合用药有协同而无拮抗作用；（2）良好的药代动力学/药效学（PK/PD）特征，在肺组织中的浓度高；（3）抗菌谱广，可覆盖临床常见的MDR菌；（4）临床疗效确切；（5）安全性好。

 

而在新型抗菌药物中，依拉环素的体外和临床数据显示出符合MDR菌感染治疗选择的特性。全球药敏数据显示，依拉环素对肺炎克雷伯菌的体外抗菌活性是替加环素的2倍，对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性是替加环素的4倍，对CRE和CRAB的体外抗菌活性是奥马环素的8倍。依拉环素在ELF和肺泡巨噬细胞（AM）中的浓度高，可应用于肺部感染治疗。同时，依拉环素抗菌谱广，可覆盖常见革兰阳性菌、阴性菌和支原体等非典型病原菌，而且对多种耐药机制介导的MDR细菌也可以覆盖，包括产ESBL、KPC、AmpC、OXA-48、VIM、NDM、IMP等β内酰胺酶耐药介导的肠杆菌目细菌。体外联合药敏试验显示，依拉环素与多种药物联合应用，可对CRKP、CRAB等耐药菌株产生协同和相加的抗菌作用。来自全球的多项真实世界研究已将依拉环素应用于肺炎、皮肤软组织感染、骨关节感染、原发性菌血症、腹腔内感染等不同感染部位的治疗，其疗效和安全性得到证实。

 

02

中国折点发布前新型抗菌药物的药敏实践

 

复旦大学附属华山医院抗生素研究所郭燕教授简要介绍了药敏试验的概念、基本要素、常用方法及操作步骤等。在对新型抗菌药物开展药敏试验前，需要把握药物特征、权威机构制定的药敏折点、推荐的药敏试验方法以及影响药敏结果准确性的因素等。

 

药物特征

 

依拉环素是全球首个全合成氟环素类抗菌药物，其对四环素的核心D环进行了修饰，包括在C-7位引入氟原子，在C-9位引入吡咯烷乙酰氨基。经过结构改造的依拉环素，不仅沿袭了四环素类药物抗菌谱广的特征，还具备更优的药物性能。依拉环素的抗菌活性不受或极少受常见四环素类外排泵（tetA，tetB，tetK）和核糖体保护蛋白（tetM）耐药基因的影响；相关研究显示，对第一和第二代四环素类药物耐药的病原体，依拉环素依然具有体外抗菌活性。同时，依拉环素不被碳青霉烯酶水解，不受是否产碳青霉烯酶的影响，相关研究结果显示，依拉环素对KPC、NDM、OXA-48阳性大肠埃希菌耐药菌株（≥1种碳青霉烯药物耐药）均具有良好的敏感性。

 

药敏折点

 

权威机构所制定的药敏折点是临床微生物检验参考的重要依据。美国FDA及欧洲药敏试验委员会（EUCAST）关于依拉环素对肠杆菌目细菌的MIC折点略有不同。

 

在鲍曼不动杆菌方面，主流药敏折点制定机构美国临床实验室标准化协会（CLSI）和EUCAST尚未明确新型四环素类药物对不动杆菌属的折点标准。但全球药敏数据显示，依拉环素对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性是替加环素的4倍；中国药敏研究显示，依拉环素对CRAB的体外抗菌活性是替加环素的2倍。依拉环素具有优异的体外抗菌活性。

 

药敏试验注意事项

 

EUCAST最新折点标准备注信息显示，采用肉汤微量稀释法（BMD）测定替加环素的MIC时，需要使用当天配制的新鲜培养基。其原因在于，替加环素的药敏结果容易受培养基新鲜程度、培养基中的成分等的影响，结果不稳定。

 

△EUCAST 2024折点标准及备注信息

 

而在这方面，相关研究显示，依拉环素的药敏试验对于培养基的新鲜程度没有相应要求，使用新鲜或陈旧阳离子调节肉汤（CAMHB）培养基检测依拉环素MIC值基本不受影响，基本一致率大多＞90%。

 

△依拉环素MIC值基本不受培养基新鲜程度影响

 

药敏结果准确性

 

复旦大学附属华山医院抗生素研究所与浙江大学医学院附属邵逸夫医院共同开展了一项关于依拉环素药敏方法学比对的研究，该研究纳入了来自国内多家教学医院的1603株临床分离菌株，以BMD为参考标准，评估了纸片扩散法（DD）和MIC测试条（MTS）法检测依拉环素敏感性结果的可靠性。采用2021年EUCAST依拉环素药敏试验判断标准。

 

研究结果显示，MTS法和DD法对大肠埃希菌的药敏试验结果具有极好的一致性，CA、ME和VME均满足方法学评价指标。此外，两种方法对金黄色葡萄球菌、屎肠球菌等革兰阳性菌的药敏试验结果也具有极好的一致性。

 

主动监测数据

 

另一项多中心研究纳入了2022年来自国内多家教学医院的1284株临床分离肠杆菌目菌株，测定了临床菌株对依拉环素和替加环素的敏感性。结果显示，依拉环素对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌和产酸克雷伯菌的敏感率均高于替加环素，同时依拉环素对肺炎克雷伯菌和产气肠杆菌的MIC90均低于替加环素（1 vs. 2 mg/L，0.5 vs. 2 mg/L）；值得注意的是，由于FDA和EUCAST关于替加环素对肠杆菌目细菌的折点存在显著差异，当采用FDA折点标准时，替加环素对肺炎克雷伯菌的敏感率高达95.2%，而采用EUCAST折点标准时，其敏感率骤降至77.8%。该研究结果提示，依拉环素对肠杆菌目细菌的体外抗菌活性优于替加环素。

 

03

讨论与总结

 

在会议总结环节，胡付品教授坦言，美国FDA制定的替加环素药敏折点与欧洲EUCAST折点相差较大，实际应用具体该选择哪个折点，尚需更多临床治疗验证。为了使患者获得更为有效的抗感染治疗，未来需要制定符合国内临床诊疗现状的药敏折点。同时，对于依拉环素这一新型抗菌药物，是应对CRO感染的重要手段，为充分发挥依拉环素等新型药物的作用，需要临床、检验、药学等学科不断完善筛查和诊治策略，实现耐药菌感染的早诊早治，进而改善患者的临床治疗结局，真正使患者从抗感染治疗中获益。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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