编者按：粒细胞缺乏伴发热（以下简称粒缺）是血液科“司空见惯”的并发症，可导致耐药细菌的重症感染而威胁患者生命。近年来，碳青霉烯类革兰阴性菌（CRO）的临床检出率居高不下，血液科也成为CRO感染的“重灾区”。面对当前CRO抗感染治疗药物捉襟见肘的窘境，我们亟需新型药物的加入而帮助患者渡过感染难关。在近日举行的“2023海峡两岸血液病学术会议”上，《感染医线》现场采访了苏州大学附属第一医院唐晓文教授，分享关于血液病CRO感染患者的抗菌药物使用经验。

 

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《感染医线》：接受化疗和造血干细胞移植的血液病患者存在免疫抑制，是CRO等耐药细菌感染的高危人群。在应对CRO感染中，如何选择恰当的治疗方案？

 

唐晓文教授：血液科患者，接受强烈化疗或者造血干细胞移植后，粒细胞缺乏伴发热是常见并发症，部分患者会出现CRO等耐药细菌感染。除了免疫抑制状态以外，此类患者往往存在其他复杂的并发症，一般情况较差，因此感染症状往往严重，增加死亡风险和移植失败率。

 

近年来，CRO的临床检出率居高不下，据中国细菌耐药监测网（CHINET）最新数据，2023上半年我国肺炎克雷伯菌对美罗培南和亚胺培南耐药率（即碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌，CRKP）为30%和29%，鲍曼不动杆菌对美罗培南和亚胺培南耐药率（即碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌，CRAB）为79.5%和78.6%，均创历史新高；碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）的检出率（对亚胺培南和美罗培南的耐药率）也达到9.7%和9.0%。

 

目前，我国CRO抗感染治疗药物中，最常用的是“三剑客”，包括β-内酰胺类/β-内酰胺酶抑制剂（头孢他啶-阿维巴坦）、多黏菌素类（多黏菌素B、黏菌素）、新型四环素及新型衍生物（替加环素和依拉环素）。这些药物各有其临床特点。头孢他啶-阿维巴坦是临床比较常用的药物，对大多数表型CRAB天然耐药，对NDM金属酶型100%耐药。多黏菌素类药物存在一定的肾毒性和神经毒性，一般临床不单独使用。替加环素、依拉环素都有广谱抗菌特征，依拉环素可有效覆盖常见致病菌，G+菌、G-菌、非典型病原体和厌氧菌，包括CRE、CRAB、MRSA和VRE等耐药菌，但替加环素的肺组织浓度不理想，临床需要加量到100mg q12h才能达到碳青霉烯类药物的同等治疗效果。高浓度使用替加环素增加不良反应风险，尤其是胆红素增高、肝功能损伤、凝血功能异常、消化道反应等。

 

CRO重症感染往往需要进行联合治疗，依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌活性强、组织和血液浓度高、联合用药有协同作用等药物特征，当前的临床试验及真实世界研究证实其疗效和安全性良好。同时中国CRO防治指南指出，针对CRAB肺部感染，与替加环素相比,依拉环素在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低，而且依拉环素的体外抗菌活性是替加环素的2—8倍。已有体外的联合药敏研究显示，依拉环素与多种抗菌药联合使用具有协同相加作用，我们在临床中也发现依拉环素与多黏菌素联合治疗重症CRO感染患者，安全性良好并且可以降低患者的病死率。

 

 

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《感染医线》：结合您的临床经验，谈谈依拉环素的疗效和安全性表现如何？与其他同类型抗菌药物相比，您如何评价这类药物在血液病患者人群中的临床价值？

 

唐晓文教授：我们知道依拉环素是全球首个新型氟环素衍生物，其与二三代四环素在结构方面有非常显著的区别。研究显示，在血浆中的总浓度和游离浓度是替加环素的2倍多，在肺泡上皮衬液中的浓度是替加环素的将近1.5倍，在肺泡巨噬细胞中的浓度也高于替加环素，推荐剂量即可达到很好的疗效。我们知道肺炎是粒缺伴发热患者最常见的感染部位，依拉环素的高肺组织浓度特征是其治疗CRO感染的显著优势之一。

 

 

另一方面，①从依拉环素的大型III期临床试验来看，包括恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状等消化道不良事件的发生率依拉环素明显低于碳青霉烯类以及其他同类药物；②对于脏器功能不全的患者，尤其是肾功能不全的患者，依拉环素不需要进行剂量调整；③全球多项真实世界研究也显示，依拉环素应用于肺炎、皮肤软组织感染、骨关节感染、原发性菌血症、腹腔内感染等不同感染部位的治疗。

 

此外，依拉环素能不能快速缓解粒缺伴发热患者的临床症状？比如退热。在依拉环素治疗腹腔感染的临床试验中，依拉环素的中位退热时间仅为15.7小时，相较于碳青霉烯类药物（31.3小时）缩短一半。

 

 

由此可见，依拉环素特殊的药物改构和药物性能提升，使其具备组织浓度高、耐药率低、强效安全、协同无拮抗等特征，为临床医生提供了一个CRO抗感染治疗的新选择。

 

 

唐晓文 教授

 

苏州大学附属第一医院血液科行政副主任，主任医师，教授，博士生导师

 

中国医师协会血液学分会全国委员

 

中华医学会血液学分会造血干细胞移植学组副组长

 

海峡两岸医药卫生交流协会血液病学专业委员会副主任委员

 

中国老年医学学会血液学分会第一届委员会移植感染学术工作委员会副主任委员

 

中国老年医学学会血液学分会常务委员

 

 江苏省研究性医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会主任委员

 

江苏省研究性医院学会CAR-T细胞与免疫治疗专业委员会副主任委员

 

江苏省医学会血液学分会常委

 

江苏省医师协会血液医师分会副会长

 

江苏省医学会血液学分会造血干细胞移植和细胞治疗学组组长

 

江苏省“科教兴卫”和“科教强卫”重点医学人才

 

中华血液杂志编委

 

国际输血及血液学杂志编委

 

作为课题第一负责人承担国家自然科学基金，江苏省自然科学基金，江苏省社会发展临床前沿技术重点项目以及其他省厅市级课题26项，作为主要研究者先后获国家科技进步二等奖1项，省部级厅市级科技进步奖和新技术引进奖20项，创新性的开展了12项新技术和新疗法，作为第一发明人获得国家发明专利授权1项，参编专著6部，发表论著150余篇，并在JCO，JHO，Leukemia，Clin Infect Dis，BCJ，BMT等杂志发表多篇SCI论文，是JHO，Frontier系列，Annals of Hematology, 和Bone Marrow Transplantation等杂志的特约审稿人。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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