一例复杂真菌感染患者，如何不再“反复发热”

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一例复杂真菌感染患者，如何不再“反复发热”

感染医线发表时间：2024/1/5 10:54:16

编者按：毛霉病（mucormycosis）是一种由毛霉目真菌引发的感染性疾病，常常影响免疫系统较弱的患者。这种疾病往往进展迅速，且病死率较高。因此，早期诊断和及时治疗是改善预后的关键。我国关于毛霉病的报道中较少涉及具体的致病真菌种类，其中根霉和横梗霉较为常见。而长期控制不良的糖尿病被视为毛霉病最重要的危险因素。青岛市市立医院（集团）本部呼吸与危重症医学科的刘彧展教授分享了一例复杂的真菌感染病例。患者反复发热伴呼吸困难20余天，治疗过程中体温始终未能得到有效控制。这一病例详细展示了如何通过细致的分析症状变化以及各项检查、检验结果进行治疗优化的过程。本刊整理如下，以期为临床真菌感染诊疗带来启发。

病例介绍

一般情况：患者女，61岁，农民，既往有2型糖尿病、肝硬化、胃底静脉曲张病史。

主诉+现病史：反复发热伴呼吸困难20余天。患者在20余天前与其丈夫同时患上流感，之后出现咳嗽、咳痰和发热症状，伴随活动后的呼吸困难。曾在当地诊所接受过头孢菌素治疗2天，体温降至正常，但咳嗽和咳痰症状加剧，并出现痰中带血及呼吸困难加重，夜间无法平卧。患者前往县医院治疗期间再次出现发热，体温高达38.6℃，使用头孢哌酮舒巴坦治疗效果不佳。通过气管镜检查，患者自诉灌洗液高通量测序结果为肺炎克雷伯菌和黄曲霉感染。随后转至当地中心医院，接受穿刺引流胸腔积液治疗，并加用伏立康唑治疗7天，呼吸困难症状得到缓解，体温峰值下降。患者带药泊沙康唑出院，但出院后口服泊沙康唑3天仍有反复发热，咳嗽和呼吸困难症状逐渐加重，于2023年10月20日前来就诊。

查体：患者体温36.9℃，脉搏96次/分，呼吸29次/分，血压135/80mmHg。患者神志清醒，精神萎靡，不能平卧。双肺呼吸音粗，可闻及干、湿性啰音。心率正常且律齐。腹软无压痛，Murphy征阴性，双下肢无水肿。

影像学检查：2023年10月1日和10日分别行胸部CT（图1、图2）。

图1. 10月1日胸部CT

图2. 10月9日胸部CT

▌入院检查

2023年10月20日，患者入院接受紧急化验和胸部CT复查（图3、图4）。

图3. 患者入院后实验室检查结果

图4. 患者入院后胸部CT

▌初步诊断

1、侵袭性肺曲霉病

2、肺毛霉病？

3、胸腔积液

4、肝硬化并胃底静脉曲张

5、血小板减少

6、2型糖尿病

7、低蛋白血症

入院后诊治过程

▌入院诊疗计划

1、患者存在黄曲霉、肺炎克雷伯菌感染，给予伏立康唑+哌拉西林他唑巴坦治疗

2、辅以解痉、平喘、祛痰、止咳治疗

3、诺和灵控制血糖

4、升血小板治疗

5、护肝治疗

6、加强营养支持治疗

▌入院后辅助检查

G试验阴性；曲霉菌IgG抗体检测：轻度升高；血清GM试验阳性；BNP 轻度升高；

PCT、cTnI、D-D 正常。2023年10月23日补充检验报告显示，检出肺炎克雷伯菌、黄曲霉、米根霉、德氏根霉、小孢根霉等细菌和真菌混合感染（图5）。

图5. 10月23日mNGS检测报告

▌调整诊断与治疗

mNGS检测检出米根霉、德氏根霉、小孢根霉感染，考虑到患者具有未控制的糖尿病、肝硬化、前驱流感等高危因素，结合胸部CT示双肺多发渗出影及肿块影，可见空洞或反晕征，补充诊断为肺毛霉病+肺曲霉病。

治疗策略调整如下：停用伏立康唑、哌拉西林他唑巴坦，换用两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物（ABCD）150mg抗毛霉治疗，联合地塞米松、异丙嗪（图6）。

图6. 治疗调整前后的用药情况

10月29日，患者再次发热。实验室与影像学检查结果如下（图7、图8）。

图7. 10月29日检查结果

图8. 10月29日胸部CT

治疗计划调整为第2周 ABCD-200mg 治疗7天（图9），10月31日给予两性霉素B 支气管镜下灌注治疗，同日进行灌洗液细菌+真菌培养。

图9. 第2周 ABCD-200mg 治疗7天

BALF检查结果见图10。

图10. BALF结果

药敏试验结果见图11。

图11. 药敏试验结果

11月4日，患者再次发热，复查胸部CT（图12）。

图12. 11月4日胸部CT

第3周治疗计划如下（图13）。11月7日行支气管镜检查，左下叶基底段粘膜活检显示粘膜组织重度慢性炎。

图13. 第3周治疗计划

11月8日评估结果见图14。

图14. 11月8日检查结果

从11月8日起，ABCD减量为150mg qd（图15），并持续至第4周（图16）。

图15. 第3周治疗计划调整

图16. 第4周治疗计划

11月13日评估结果见图17。胸部CT显示双肺病灶均较前明显好转，渗出病灶范围缩小，胸腔积液较前吸收（图18）。

图17. 11月13日评估结果

图18. 11月13日胸部CT

复盘整个治疗过程，查找患者反复发热的原因（图19）。考虑到灌洗引流可缓解，以及两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物药品说明书中与输注有关的不良反应的描述“急性不良反应在首次输注本品时最为常见，其频率和程度在后续给药中降低。根据综合的非对照试验，35%（197/569）的患者在第1天用药时出现寒颤、寒颤和/或发热，可能与本品有关；而在第7天用药时，只有14%（58/422）发生上述情况。判断反复发热的原因为ABCD的不良反应。因此调整治疗计划如下：更换为两性霉素B脂质体，加强引流，加用小剂量口服激素。

图19. 整体治疗过程

▌后续治疗追踪

更换为两性霉素B脂质体。出院序贯泊沙康唑治疗。患者体温正常，咳嗽、胸闷缓解，仅余乏力症状。12月9日复查胸部CT显示，双肺病灶较前（11月13日）略有缩小，肿块周围无渗出性病灶，无胸腔积液（图20）。

图20. 12月9日复查胸部CT与11月13日对比

病例思考

从本病例的诊治过程中，我们得到以下启示：（1）鉴别毛霉感染：由于毛霉病好发于免疫功能低下患者，一旦发生，病情进展迅速，病死率较高，因此及时诊断和鉴别毛霉感染至关重要。（2）警惕混合感染：考虑到患者可能存在混合真菌感染，应进行全面的微生物学检查和诊断。（3）精准治疗药物选择：根据病原体类型和耐药性，选择针对性强、有效的抗真菌药物。（4）关注肺毛霉病高危因素：了解和评估患者是否存在肺毛霉病的高危因素，如免疫功能低下、慢性疾病等，以便采取相应的预防和治疗措施。接下来我们将从上述五方面进行思考和总结。

1. 毛霉病临床诊断依据

中国毛霉病临床诊疗专家共识(2022）^[1]指出，同时具备宿主因素、临床表现和微生物学证据为临床诊断毛霉病，只具备宿主因素和临床表现为拟诊毛霉病。

宿主因素方面，毛霉病通常发生于患有严重基础疾病的患者，如控制不良的糖尿病（酮症酸中毒或高渗昏迷等）、血液系统恶性肿瘤或造血干细胞移植、糖皮质激素和/或免疫抑制剂治疗、实体器官移植、铁过载、重症流行性感冒、获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、烧伤或其他外伤以及重度营养不良等患者。

临床表现方面，肺部出现特征性影像学表现，或急性面部疼痛（可放射至眼部）、鼻部溃疡焦痂、病变从鼻窦扩散到骨及眼眶，或头颅 CT 或 MRI 有特征性表现。

微生物学证据方面：痰、BALF、支气管刷取物、鼻窦穿刺吸取物病原学诊断发现毛霉目真菌。

厚壁空洞、鸟巢征和反晕征高度提示肺毛霉病。CAPM-GG共识小组^[2]基于不同诊断选择的建议建立的COVID-19相关肺曲霉病的诊断路径（图21左）。影像学表现和气道标本的直接镜检是早期识别疑似患者和建立早期诊断的重要手段。诊断路径与ECMM-MSGERC共同发布的全球毛霉病指南推荐相一致^[3]。影像学和镜检特征如图21右。

图21. COVID-19相关肺曲霉病的诊断路径（左），影像学和镜检特征（右）

2.混合真菌感染

在IAPA和CAPA疾病定义的专家共识中^[4-5]，分别支气管肺泡灌洗（BAL）标本在病毒性肺炎患者中相较于血清GM具有更高的诊断效率。在一项欧洲多中心回顾性研究^[6]中，对重症COVID-19和重症流感患者接受气管插管进行了比较分析。如下图所见，BAL-GM在IAPA和CAPA患者中均获得较高的阳性率（图22）；血清GM在CAPA患者中阳性率远低于BAL-GM（图23）。

图22. IAPA和CAPA患者血清-GM和BAL-GM阳性率

图23. IAPA和CAPA患者获得诊断时血清-GM和BAL-GM滴度值

Benhadid-Brahmi等人对曲霉和毛霉混合感染病例进行了系统性回顾分析^[7]。共纳入了35例病例，最常见的基础疾病为血液恶性肿瘤（n=12，34%）和糖尿病（n=10，29%）。有4位患者接受了高剂量糖皮质激素治疗（12%）。其中包含9例COVID-19感染病例，多数患者合并毛霉与曲霉感染共有高危因素（如，血液恶性肿瘤、糖尿病和激素治疗，如图24左）。其中12例混合霉菌感染为首先分离到的曲霉菌属（Aspergillus first），在接受伏立康唑治情况下分离到毛霉菌属真菌（34.2%）（图24右）。提示以上12例毛霉菌感染病例可能来自于伏立康唑治疗下的突破性感染。

图24. 合并毛霉与曲霉感染共有高危因素（左），患者初始真菌分离和抗真菌治疗药物选择（右）

3.治疗选择

中国毛霉病临床诊疗专家共识(2022)指出，毛霉病治疗的重要原则是在条件允许的情况下及早进行外科治疗，包括局部清创、感染组织或脏器的切除；此外，毛霉病的系统性抗真菌药物治疗也是十分必要的，可选药物包括两性霉素B脂质制剂及脱氧胆酸盐、艾沙康唑、泊沙康唑等^[1]。传统两性霉素B制剂是两性霉素B脱氧胆酸盐（AmBD），但因其不良反应大，耐受性差，在毛霉病治疗国际指南中较少推荐。脂质制剂改善了耐受性问题，是毛霉病治疗的优先选择。两性霉素B脂质制剂包括脂质体（L-AmB）、脂质复合物（ABLC）和胶状分散体（ABCD，即胆固醇硫酸酯）3种制剂，目前中国大陆地区已上市的有L-AmB和ABCD。但不同的脂类制剂其药动学和药效学具有较大差异，不同制剂的特征见下表^[1]。

本病例判断反复发热为ABCD的不良反应，后续调整药物，患者体温正常，未再出现发热。

4.曲霉和毛霉感染的共有危险因素

Hoenigl M等人对CAPA和CAM患者的宿主因素进行了比较[8]（图25）；两组患者具有相似的危险因素，如老年患者、男性、接受全身糖皮质激素治疗和由COVID-19导致的ARDS。相较于CAPA， COVID-19合并毛霉病患者中除了血液恶性肿瘤患者和实体器官移植、接受免疫抑制治疗外，新诊断和未受控制的糖尿病、COVID-19伴有酮酸中毒、高血糖增加了患鼻-眼-中枢（ROC）毛霉病的风险。而本例患者也具有流感后和2型糖尿病的危险因素。

图25. 曲霉和毛霉感染的共有危险因素

小结

流感与新冠病毒感染后，患者容易继发侵袭性肺真菌病。特别是未得到控制的糖尿病患者面临更高的肺毛霉病风险。随着医疗技术的进步，支气管镜介入诊疗、局部给药和灌洗引流等方法在临床治疗中发挥着越来越重要的作用。对于初始治疗反应不佳的肺真菌病患者，需要警惕是否存在混合感染的可能，这需要细致的鉴别诊断。面对复杂的真菌感染病例，多学科团队协作（MDT）变得尤为重要，通过集思广益，共同攻克诊疗难题。

参考文献

1. 中国医药教育协会真菌病专业委员会，中国毛霉病专家共识工作组. 中国毛霉病临床诊疗专家共识（2022） [J] . 中华内科杂志， 2023， 62(6) : 597-605. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20220729-00557.

2. Muthu V et al.Lancet Infect Dis. 2022 Sep;22(9):e240-e253.

3. Oliver A Cornely et al. Lancet Infect Dis. 2019 Dec;19(12)e405-e421

4. Philipp Koehler et al. Lancet Infect Dis. 2021 Jun;21(6):e149-e162

5. Paul E Verweij et al. Intensive Care Med. 2020 Aug;46(8):1524-1535

6. Rouzé A， et al. Crit Care. 2022 Jan 4;26(1):11.

7. Benhadid-Brahmi Y et al. J Mycol Med. 2022 Mar;32(1):101231

8. Hoenigl M, et al. Nat Microbiol. 2022 Aug;7(8):1127-1140

刘彧展

青岛市市立医院本部呼吸与危重症医学科副主任

副主任医师

山东省医学会呼吸病学分会肺血管疾病学组委员

山东省医师协会诊断学分会委员

山东预防医学会肺部感染专委会委员

山东省健康管理协会肺血管病学专委会委员

青岛市中西医结合学会呼吸病专委会委员

来源：《感染医线》

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