编者按：随着侵袭性真菌病（IFD）发病率的逐年攀升，其已成为血液系统恶性肿瘤患者不可忽视的死亡威胁，尤其是在造血干细胞移植（HSCT）后，IFD相关病死率更是高达50%，其中肺部是IFD的主要侵犯部位[1]。当前抗真菌治疗领域面临严峻挑战：唑类药物耐药问题日益严重，且具有广泛的药物相互作用[2-5]；棘白菌素类虽有效对抗部分念珠菌，但对丝状真菌及罕见真菌如毛霉等疗效有限，且耐药现象逐渐显现[2,6]。在此背景下，两性霉素B（AmB）作为多烯类抗真菌药物的代表，以其广谱、强效、低耐药性和药物相互作用少而备受关注，但其传统剂型因显著的毒副作用而限制了广泛应用。面对这一困境，原研注射用两性霉素B脂质体（L-AmB）的引入为血液病患者IFD的治疗带来了转机。自2023年2月在中国正式获批上市以来，L-AmB凭借其独特的脂质体包裹技术，保留其强大的抗真菌活性，同时有效降低了传统AmB的毒副作用，克服了传统剂型的安全性顾虑。苏州大学附属第一医院胡晓慧教授通过对80例既往抗真菌治疗失败后转用L-AmB治疗的血液病IFD患者，进行资料收集及回顾性分析[7]，旨在科学评估L-AmB在治疗IFD中的疗效与安全性，为临床决策提供坚实的数据支持。

 

*备注：本研究中治疗方案药物为注射用两性霉素B脂质体（国药准字HJ20233123,规格50mg/支）

 

01

疗效为先，L-AmB治疗既往抗真菌治疗不耐受或无效的IFD患者有效率近80%

 

研究回顾性收集了既往抗真菌治疗失败后2023年6月至2023年12月期间于苏州弘慈血液病医院血液科接受L-AmB治疗的80例血液病患者资料。患者中位年龄49岁，65.0%为男性。基础疾病包括急性髓系白血病（45.0%）、急性淋巴细胞白血病（12.5%）、再生障碍性贫血（8.8%）、骨髓增生异常综合征（18.8%）等。既往使用的抗真菌治疗药物包括三唑类（57.5%）、棘白菌素类卡泊芬净（12.5%）、多烯类普通两性霉素B（10.0%）以及这些药物联用。分别有20.0%和80.0%的患者换用L-AmB前对既往抗真菌治疗药物不耐受和无效。最主要的感染部位为肺部（88.8%），其次是血流（11.2%）。最主要的感染病原菌为曲霉属（22.5%），其次为念珠菌属（21.3%）、毛霉属（6.3%）。本次IFD诊断分层为拟诊IFD28例、临床诊断IFD43例、确诊IFD9例。

 

疗效分析显示，L-AmB挽救性治疗临床有效率高。中位每日剂量3mg·kg^-1·d^-1，中位用药疗程14d，中位累积剂量1800mg。使用L-AmB后，中位退热时间为3d，肺部病灶缩小的中位时间为17.5d。根据疗效评价标准：L-AmB治疗后26.2%患者获得完全缓解，51.3%患者获得部分缓解，10.0%稳定，7.5%进展，5.0%死亡，临床有效率为77.5%。

 

单因素分析显示，患者年龄＜60岁、血液疾病处于缓解状态，L-AmB每日剂量≥3.0mg·kg^-1·d^-1、用药疗程≥14d，L-AmB治疗IFD临床疗效更好（均P＜0.05）。此外，L-AmB单药治疗对比L-AmB联合治疗IFD感染的完全缓解率（33.3%对19.5%，P＝0.283）及部分缓解率（41.0%对61.0%，P＝0.309）差异无统计学意义，同时临床中位退热时间［3（2.0,6.5）d对3（2.8,4.0）d，P＝0.606］及肺部感染病灶中位缩小时间［23（11,30）d对14（9,24）d，P＝0.203］差异无统计学意义。

 

将单因素分析中P＜0.05的变量纳入多因素Logistic回归，结果显示：L-AmB用药疗程（OR＝1.127，95% CI 1.029～1.234，P＝0.010）以及L-AmB治疗IFD时疾病是否缓解（OR＝4.337，CI 1.167～16.122，P＝0.029）是影响L-AmB疗效的独立因素，而L-AmB的每日剂量及患者年龄并不影响L-AmB疗效（表1）。

 

表1.多因素Logistic回归分析影响两性霉素B脂质体（L-AmB）治疗侵袭性真菌病（IFD）疗效的因素

 

02

兼顾安全，L-AmB在血液病患者中输液相关反应少，肾毒性低

 

本研究中，L-AmB不良反应发生率低，安全性良好。相关输液反应包括发热和寒战（5.0%）。3.8%出现恶心及呕吐，经对症处理后症状迅速消失。低钾血症发生率为28.8%，主要为1～2级，经加强补钾治疗后血钾恢复正常。发生顽固性低钾血症的比例仅为2.5%，其中1例为3级低钾血症，经停止用药3d及补钾治疗后血钾恢复正常；另1例为4级低钾血症，经停止用药 5d及补钾治疗后血钾恢复正常。低镁血症的发生率为20.0%，主要为1～2级，经补镁治疗后恢复正常。肾毒性发生率为11.3%，主要为1～2级（表2）。经L-AmB减量、加强保肾治疗5～7d后肾功能恢复正常。

 

表2.两性霉素B脂质体（L-AmB）治疗侵袭性真菌病（IFD）的肾毒性发生情况

 

胡晓慧教授点评

 

IFD是血液病患者感染性致死病因之一，有效且安全的抗真菌治疗对改善患者预后至关重要。抗真菌治疗面临唑类耐药及药物相互作用、棘白菌素类疗效局限且耐药增加的难题。两性霉素B（AmB）虽广谱、低耐药，但传统剂型毒副作用大，临床应用受限。L-AmB（两性霉素B脂质体）有望成为解决当前困境的“钥匙”。

 

本研究聚焦于L-AmB（两性霉素B脂质体）对既往抗真菌治疗不耐受或无效的血液病患者IFD临床疗效与安全性。血液病患者由于免疫系统受损，常面临IFD的高风险，这类感染往往病情复杂，治疗难度大，因此探索更为有效且安全的治疗方案显得尤为重要。研究结果显示，L-AmB在中国这一特定患者群体中展现出了很好的抗真菌疗效，用药疗程及疾病缓解状态是影响其临床疗效的独立因素，不良反应发生率低，在安全性方面具有优势，可为临床合理使用L-AmB提供参考。

 

疗效方面，本研究中，L-AmB挽救性治疗临床有效率为77.5%。L-AmB在血液病患者IFD中的疗效与剂量、年龄与疾病状态等多因素有关。本研究单因素分析显示，患者年龄＜60岁、血液疾病处于缓解状态，L-AmB每日剂量≥3.0mg·kg^-1·d^-1、用药疗程≥14d，L-AmB治疗IFD临床疗效更好。

 

安全性方面，本研究中，L-AmB整体安全性良好。肾毒性多为轻度，且其发生与L-AmB的剂量及用药疗程无明显相关性。低钾血症主要为1～2级。关于肾毒性，由于血液病患者在治疗过程中时常需要联合用药，可能增加使用L-AmB的肾毒性风险。另外，血液肿瘤及其相关并发症、放化疗均可导致肾损伤[9]，因此治疗过程中如果出现肾功能异常，需综合考虑原因，不仅仅是L-AmB所致药物性肾损伤。低血钾是两性霉素B（AmB）最常见的不良反应之一。本研究中，低钾血症的发生可能与HSCT早期患者常合并存在黏膜炎，进食量少，存在钾摄入量不足有关，经相应处理后血钾恢复正常。

 

小结：本研究显示，L-AmB对于既往抗真菌治疗失败或不耐受的IFD患者安全有效。面对当前血液病患者IFD治疗的严峻挑战，L-AmB凭借广谱、强效、安全、简便等优势，为既往抗真菌治疗失败或不耐受的IFD患者带来新希望。《ECIL-3白血病及HSCT受者抗真菌管理指南》[10]提到，白血病患者及HSCT受者持续粒缺发热时的经验性抗真菌治疗，应首选两性霉素B脂质体(A-I)或卡泊芬净(A-I)。《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第六次修订版)》[11]提到，经验治疗可选择药物包括卡泊芬净、两性霉素B脂质体、两性霉素B、伏立康唑、米卡芬净、伊曲康唑等；对于已经接受广谱抗真菌药物预防的患者，在需要启动IFD经验治疗时的药物选择仍不明确，一般推荐换用其他类型抗真菌药物，如两性霉素B脂质体或棘白菌素类。诊断驱动治疗的药物选择原则可参考经验治疗。同时，L-AmB也是IFD目标治疗的优选方案之一，《ECIL-6白血病及HSCT受者侵袭性念珠菌病、曲霉病及毛霉病治疗指南(2017)》[12]推荐L-AmB用于一线治疗侵袭性念珠菌病(A-II)；《IDSA侵袭性曲霉病临床实践指南(2016)》[13]推荐L-AmB是初始治疗侵袭性肺曲霉病的可选方案；《ECMM全球毛霉病诊治指南(2019)》[14]推荐L-AmB用于一线治疗侵袭性毛霉病(A-II)。

 

展望未来，为了更全面地验证L-AmB在血液病患者IFD治疗中的疗效与安全性，以及进一步探索其最佳使用策略，需要开展多中心随机对照研究来进一步评估，为临床医生在制定抗真菌治疗方案时提供更加科学、有力的依据。同时，随着研究的深入，我们期待获得更多L-AmB在中国临床应用的数据，探索与其他抗真菌药物的联合应用策略，从而为血液病患者提供更加个性化、精准的治疗方案。

 

参考文献

[1]. Sun Y, Meng F, Han M, et al. Epidemiology, management, and outcome of invasive fungal disease in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation in China: a multicenter prospective observational study［J］. Biol Blood Marrow Transplant,2015, 21（6）:1117-1126. DOI: 10.1016/j.bbmt.2015.03.018.

[2]. Logan A, Wolfe A and Williamson JC. Antifungal Resistance and the Role of New Therapeutic Agents[J]. Curr Infect Dis Rep . 2022;24(9):105-116.

[3]. Stewart AG and Paterson DL. How urgent is the need for new antifungals?[J]. Expert Opin Pharmacother . 2021 Oct;22(14):1857-1870

[4]. Hoenigl M, Sprute R, Egger M et al. The Antifungal Pipeline: Fosmanogepix, Ibrexafungerp, Olorofm, Opelconazole, and Rezafungin[J]. Drugs. 2021; 81:1703–1729.

[5]. Nivoix Y, Ledoux MP, Herbrecht R. Antifungal Therapy: New and Evolving Therapies[J]. Semin Respir Crit Care Med. 2020 Feb;41(1):158-174.

[6]. Nett JE and Andes DR. Antifungal Agents: Spectrum of Activity, Pharmacology, and Clinical Indications[J]. Infect Dis Clin North Am. 2016 Mar;30(1):51-83.

[7]. 中华血液学杂志2024年7月第45卷第7期 Chin J Hematol，July 2024，Vol. 45，No. 7

[8]. Bridoux F, Cockwell P, Glezerman I, et al. Kidney injury and disease in patients with haematological malignancies［J］. Nat Rev Nephrol, 2021, 17（6）:386- 401. DOI: 10.1038/s41581- 021-00405-7.

[9]. TsotF,et al Haematologica 2017 Mar,102 3 433-444

[10]. Maertens Jet al.Bone Marrow Transplant.2011 May.40(5):709-18

[11]. 中国医师协会血液科医师分会中国侵袭性真菌感染工作组.中华内科杂志，2020:59(10)754-763

[12]. Tissot F et al. Haematologica. 2017 Mar;102(3):433-444

[13]. Patterson TF et al. Clinical Infectious Diseases® 2016;63(4):e1–60

Cornely OA et al. Lancet Infect Dis 2019;10.1016/S1473-3099(19)30312-3

 

胡晓慧 教授

苏州大学附属第一医院

血液科，主任医师，医学博士，硕士生导师

中华医学会血液学分会中西整合医学学组委员

中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会营养预防学组委员

江苏省研究型医院学会造血干细胞移植和免疫治疗分会委员

苏州市医学会血液病学分会老年血液病学组成员

苏州市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员

美国费城儿童医院访问学者

在国际及国内刊物发表论文多篇

参与多项国家及省级科研项目

参与多项国际及国家临床试验

 

来源：《感染医线》

声 明

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