编者按：微生物耐药性问题日益严峻，已成为全球公共健康面临的重大威胁，迫切需要全球携手应对。在这一背景下，One Health理念应运而生，强调跨学科、跨领域的合作，为遏制耐药性提供了新的思路和关键策略。近日，备受关注的“第二届One Health微生物耐药控制大会”在杭州圆满举行，汇聚了众多专家学者共商耐药防控大计。在这一盛会的现场，《感染医线》有幸邀请到了复旦大学附属华山医院抗生素研究所王明贵教授和大会主席肖永红教授，就抗菌新药研发、全球耐药控制等热点问题进行深入对话。

 

01

《感染医线》：在推进抗菌新药研发的过程中，您认为目前面临的关键挑战是什么？

 

王明贵教授：在抗菌药的研发领域，无论是中国还是国际上，当前面临的主要挑战可归结为两大方面。

 

首要挑战在于新类别抗菌药物的研发。尽管近年来新药上市的数量相较于早年有所增加，预计未来一两年内也将有不少新药面世，但一个显著的问题是药物类别的相对单一。特别是针对碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）有效的药物，主要局限于两大类：酶抑制剂复方制剂和四环素衍生物。

 

酶抑制剂复方制剂的作用机制是通过抑制药物水解酶，使β-内酰胺类药物能够发挥抗菌作用。然而，酶抑制剂的抑酶作用有限，且抑酶谱各异，无法覆盖所有耐药酶型的细菌，同时在使用过程中还可能出现诱导耐药的问题。四环素类衍生物，如替加环素、依拉环素和奥马环素，可用于治疗CRO感染，但也无法覆盖所有细菌（比如铜绿假单胞菌等对四环素类药物天然耐药）。

 

因此，研发全新类别的抗菌药成为迫切需求，这类药物不会与其他药物产生交叉耐药性，但新类别药物的研发难度极大。尽管Zosurabalpin（一种以脂多糖转运体为靶点的新型抗菌药）是一个新类别的药物，但其抗菌谱较窄，主要对鲍曼不动杆菌此类含脂多糖（LSP）外膜的细菌有活性，对其他革兰阴性菌无活性。其临床价值尚需通过Ⅲ期临床试验进一步验证。

 

第二大挑战在于制药公司研发新药的积极性。抗菌药物的研发周期长、成本高，通常需要10年时间，耗资高达近15亿美元。此外，抗菌药物上市后容易出现耐药问题，有些药物甚至在上市前就已报道了耐药菌株。同时，抗菌药物的管理也极为严格，在有其他治疗选择的情况下，新药通常不会被轻易使用。这使得新药的使用受到限制，制药公司需要考虑如何回收研发成本，也影响了制药公司的研发动力。

 

因此，如何平衡新药研发的成本与回报，确保可持续性发展，成为抗菌药物研发领域亟待解决的问题。

 

02

《感染医线》：基于One Health理念，您认为当前全球耐药控制工作中面临的最大障碍是什么？如何跨越这些障碍以实现更有效的多学科国际合作？

 

肖永红教授：实际上，One Health的理念已深入人心，人们普遍认识到采用One Health策略是控制细菌耐药性的有效手段，这不仅涉及同一地区内的多学科合作，也涵盖国际间不同国家和地区的协作。然而，当前面临的最大挑战在于如何有效实施One Health机制。

 

以新药研发为例，当前新药研发既需要鼓励，又需严格管理。一方面，我们鼓励企业和研发机构积极投入新药研发；另一方面，新药研发成功后，按照常规需进行严格管控，这在一定程度上限制了新药的使用，进而影响了研发者的积极性。毕竟，商业投资需要回报。

 

因此，在全球合作中提出了新药研发的“推拉策略”。所谓“推”，即通过各种激励措施刺激和鼓励新药研发；而“拉”，则是在国家层面确保新药研发者能够获得合理利润，但这并不意味着药物滥用。一些国家正在探索通过类似带量采购的方式，根据药物的研发成本和利润点进行采购，然后以合理用药的方式使用，未用完的药物则进行无害化处理。这种方式旨在保障新药研发的积极性，但目前仅在个别国家如英国、瑞典和美国进行尝试。这或许是一种新的模式，用于刺激和实施抗菌新药的研发与推广。

 

当然，除了新药研发，其他策略也需要共同协作。鉴于各国经济发展水平和医疗保健体系的差异，在One Health框架下统一实施某种方法显然不可行。因此，对于那些已经做得比较好的国家，应该找到合适的模式进行推广；而对于那些资源匮乏或做得不够好的国家，则应主动学习并寻求帮助，以实现全球合作。

 

此外，全球合作的基础在于信息共享。这包括药物使用信息、耐药监测信息以及新出现的耐药信息等，都应及时共享，以实现信息透明。只有信息透明，我们才能及时发现问题，并采取有效措施遏制“超级耐药菌”。例如，耳念珠菌这一耐药菌早在日本和韩国被发现，但并未引起全球重视，直到美国疾病控制与预防中心（CDC）公布后才引起广泛关注。这表明全球在公共卫生的信息渠道和信息透明度还需进一步加强，以实现信息共享，并最终通过国际合作促进One Health策略的实施。

 

03

《感染医线》：在应对抗微生物药物耐药性（AMR）的长期战略中，您认为新型诊治技术（如新型抗微生物药物、诊断工具、疫苗等）将扮演怎样的角色？同时，如何确保这些创新成果能够公平、可及地服务于全球各地，特别是资源有限的国家和地区？

 

王明贵教授：在耐药菌的诊疗方面，近年来取得了一些进展，特别是在诊断领域。对于耐药菌，分子诊断技术取得了显著进步，包括快速诊断耐药菌和耐药基因的分子诊断方法，以及二代测序技术的应用。尽管将分子诊断技术应用于细菌感染，特别是耐药菌感染的诊断上，相较于病毒而言难度更大，因为一份标本中可能包含多种细菌等微生物，确定真正的致病微生物需要“去伪存真”。但随着检测手段的提升和结果解读水平的进步，分子诊断技术已得到临床的广泛认可。

 

分子诊断的优势在于，对于一些无法通过传统培养方法检测的微生物，或者生长缓慢的病原体，分子诊断能够快速提供更多信息。此外，分子诊断的标本类型更加灵活，不仅可以使用痰标本、尿标本等感染部位的标本，还可以使用血液、引流液、脑脊液、肺泡灌洗液等标本。因此，分子诊断技术的应用进一步提升了临床微生物检验部门的病原学诊断水平。

 

在治疗方面，新药研发是一个重要方向，同时非传统的治疗方法也在不断探索中。其中，噬菌体疗法是目前研究的热点，该疗法主要通过与其他抗菌药物联用治疗耐药菌感染。噬菌体还可用于清除肠道定植的耐药菌。此外，疫苗的研发也在进行中，虽然疫苗在病毒性疾病的预防中更为常见，但近年来细菌疫苗的研发也取得了进展，主要针对细菌的毒力基因，既可起到治疗作用，也可预防感染。治疗性疫苗通常与其他抗菌药物联合使用，国内正在进行Ⅲ期临床研究。目前研究的主要菌种包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等常见耐药菌。预防性疫苗用于耐药菌感染的高危人群，如ICU患者，一个剂量可提供2至3个月的保护，对临床治疗具有积极意义。

 

总体来说，细菌感染领域面临诸多挑战，但科研人员正在不断探索多种诊断和治疗方法，以应对这一棘手问题。

 

肖永红教授：我完全同意王明贵教授的观点，当我们谈论耐药的防控与科技创新时，我们的视野不能局限于传统的药物和诊断手段。正如王明贵教授所提到的，即使在药物研发这一领域，我们也不能仅仅停留在小分子抗生素的层面，而应积极探索更多新的方向，比如噬菌体、抗菌肽等。同时，疫苗的研发也是非常重要的，王明贵教授对此已经做了非常详尽且全面的阐述。

 

我想补充一点关于新药可及性的看法。在我国，随着经济的不断发展，新药通过多种方式能够较快地应用到患者身上，所以在保证耐药防控的前提下，新药的可及性在我国可能不是最大的问题。然而，我认为，在确保新药可及性的同时，我们更应关注注册审批的效率。我们应该设立快速通道，加速新药的审批流程，让新药能够尽快地进入临床使用。

 

新药的可及性问题在经济欠发达的国家更为突出。耐药是一个全球性的问题，需要各国共同努力来应对。作为大国或发达国家，我们有责任和义务去帮助那些资源匮乏的国家，为他们提供新药、诊断方法和疫苗等，以确保他们能够有效地防控耐药。就像全球应对HIV感染问题一样，我们可以通过国际合作与援助，让新型诊治技术能够惠及更多的国家和地区。这样，我们才能真正实现全球共御耐药的目标。

 

当然，这需要在国家管理和国际协作层面不断探索和努力。但我相信，只要我们齐心协力，共同应对，我们一定能够构建一个更加完善的全球耐药防控体系。

 

04

《感染医线》：在推动AMR控制方面，除了药物研发和国际合作外，还有哪些关键领域（如政策制定、感染预防控制等）需要得到更多关注和投入？

 

肖永红教授：我认为各领域专家对于One Health耐药防控理念已基本达成共识。除本次One Health耐药控制大会外，中华医学会细菌感染与耐药防治分会，在王明贵教授的带领下，便是一个汇聚多学科专家的平台，参会人员日益增多，涵盖了各个专业的精英。我们深知，耐药防控是一个需要多学科协作的问题，将其置于One Health框架下，不仅医疗领域需要行动，其他领域同样责无旁贷。

 

目前，我国在医疗、农业、环境等方面的研究和行动都不在少数，但如果能够将这些力量整合起来，共同采取措施，就像将张开的手掌捏成拳头一样，集中力量出击，其防控效果无疑将更为显著。

 

此外，我国在耐药防控的管理方面成效显著，包括医院抗菌药物和耐药管理等。但在新药研发方面，我们可能需要投入更多努力。尽管我国有新药专项鼓励研发，但正如王明贵教授所提到的，新药研发是一个漫长且需要持续投入的过程。我相信随着我国经济社会的发展，我们在这方面会更有所作为。

 

王明贵教授：近年来，在新药研发领域，我感受到了明显的变化。在过去十几二十年间，我们曾高度依赖仿制药，“Me-too”类药物几乎成了常态。但近十年来，随着科技发展和经济实力增强，我国在新药研发上取得了显著进展，有望带来更多“Me-better”类的药物。例如，多黏菌素类药物的研发，其中5个新药已完成Ⅰ期临床试验，而4个出自中国公司，这为我们带来了极大的希望。

 

过去，提起亚太地区的医药创新，人们通常会想到日本。如今，中国在全球医药领域的影响力甚至已超越当年的日本。中国的经济体量和人口规模都大于日本，这也要求我们在医药研发水平上与大国地位相匹配。

 

对于AMR的应对，跨学科合作至关重要。正如肖永红教授所提到的，我们中华医学会细菌真菌感染学术会议涉及多学科，但主要还在医院层面。相比之下，One Health微生物耐药控制大会涉及更广泛的领域，因此用“跨学科”来描述更为贴切。

 

在我到达会议现场的短短两三个小时内，已经遇到了多位来自农业和兽医领域的专家，能够感受到今年这些领域的参与度比去年更高。抗菌药物不仅在人类医疗中使用，也在动物养殖中广泛应用。虽然动物养殖中抗菌药的使用已经有所改善，如多黏菌素已不在动物中使用，饲料中添加的抗菌药物也减少了，但仍存在许多亟待改善的地方。

 

与医院患者用药相比，养殖场的用药与耐药防控管理难度更大。医院患者用药需开具处方，相对容易管理；而养殖场则难以做到如此细致的管理。因此，政策制定和落实方面仍存在挑战，有很多工作有待完成。

 

在本届会议上，我们见证了医学、农林畜牧、坏境等多个学科间的深度融合与协作，这种跨领域的合作对于高效应对AMR问题至关重要。我坚信此类跨学科的学术交流会议具有极高的必要性。

 

王明贵 教授

复旦大学华山医院抗生素研究所所长

教授、主任医师、博导

中华医学会细菌感染与耐药防治分会首任主委

中华医学会感染病学分会常委

中国医药教育协会感染疾病专委会副主委

中国医药教育协会真菌病专委会副主委

中国药学会药物临床评价研究专委会副主委

ESCMID会士，ISAC会士

上海领军人才、上海市优秀学科带头人

牵头承担科技部“973”项目、国自然重大项目

 

肖永红 教授

教授、主任医师、博士研究生导师

浙江大学医学院附属第一医院

传染病重症诊治全国重点实验室副主任

WHO/WPRO耐药控制咨询专家

国际化疗学会理事

全球华人微生物&感染协会理事

西太平洋临床微生物&感染协会理事

国家卫健委合理用药专家委员会委员

国家卫健委药事与药物治疗委员会委员

中华预防医学会感制分会副主任委员

中国医院协会抗生素管理委员会副主委

中国医师协会感染医师分会会长

中华医学会感染病学分会常委

中华医学会细菌真菌感染分会常委

中国药学会抗生素专业委员会理事

浙江医学会感染病学分会常委

浙江医师协会感染医师分会会长

完成国家自然科学基金、973、863计划、卫生行业公益专项、国家传染病重大专项、国家重点研发计划、中国科协重大政策问题研究项目、省重点研发计划等课题；全国细菌耐药监测网创建者；BRICS联盟创始人；《国家抗微生物治疗指南》主编；国内外发表论文450余篇；SCI论文 120余篇；主编与参编专著30余本；省自然科学一等奖一项；省科技进步奖二项。

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