编者按：抗菌药物耐药是影响重症感染患者预后最重要的决定因素之一，抗菌药物科学化管理（AMS）是抗菌药物管理策略之一，已被许多国家和地区推行。重症监护病房（ICU）也被认为是抗菌药物耐药的重灾区，在ICU实施AMS刻不容缓。在近期由四川省国际医学交流促进会主办，四川大学华西医院、四川省国际医学交流促进会重症医学分会、四川大学华西天府医院承办，美国梅奥诊所提供学术支持的“华西-梅奥国际重症医学大会2024”上，浙江中医药大学附属第一医院重症医学科主任江荣林教授分享了重症监护病房实施抗生素保护管理的策略与要点。

 

重症感染患者早期经验性抗生素治疗的重要性

 

对于脓毒症/脓毒性休克患者，尽早使用有效的抗菌药物非常重要。一篇探讨脓毒症/脓毒性休克患者病理生理学模型的综述^[1]指出，脓毒症/脓毒性休克患者的病理生理存在细菌负荷、毒素释放、炎症反应、细胞/组织坏死这4个阶段；根据此模型，早期使用有效的抗菌药物，迅速降低细菌负荷，能显著地改善患者的预后（图1）。

 

图1. 脓毒症/脓毒性休克患者病理生理学模型

 

一项纳入149家医院共49331名脓毒症及脓毒性休克患者旨在评估抗菌药物使用时间与死亡率关系的研究^[2]显示，患者院内死亡率随抗生素使用时间的延后而升高。研究人员认为，早期使用有效的抗菌药物能降低病原体载量，改善患者免疫反应，降低器官功能衰竭的发生率。

 

抗生素耐药的形势与原因

 

全球面临碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）的严重威胁，且其检出率呈增加趋势。碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）、碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）等CRO是导致院内获得性感染的重要原因，且世界卫生组织（WHO）将CRO列为全球的紧急威胁级别事件。CRO病原菌耐药分布在包括我国在内的世界许多地区。

 

抗生素耐药是由多种因素共同造成的，包括抗生素滥用/使用不当、使用现有的或新的抗生素、耐药转移等。MDR菌株感染与起始抗生素不恰当使用关系密切。一项纳入1064例革兰阴性菌（G-菌）引起的严重脓毒症和感染性休克患者单中心、回顾性研究^[3]发现，起始不恰当抗生素的应用与发生MDR菌株感染显著相关（OR 13.05，95%CI：7.00～24.31）。此外，研究^[4-5]显示，除碳青霉烯本身暴露外，头孢菌素类/糖肽类同样是CRE的危险因素。危险因素分析^[6]发现，入住ICU、既往感染/定植、长期住院、既往使用抗菌药物等多种因素是多重耐药G-菌感染的相关危险因素；但不同耐药菌株感染危险因素类似，无显著差异。此外，我国研究^[7]同时还发现，头孢菌素类、酶抑制剂复合制剂等药物的大量应用同样与CRE菌株检出率的增加密切相关。

 

对于危重患者的抗感染治疗，除早期应用外，还需选择正确的抗生素并调整有效的剂量。

 

提升早期诊断水平

 

病原学的精准诊断对感染性疾病的诊断非常重要。单步分子墨盒测试、MALDI-TOF-MS（基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱）、用于分子测试的手持设备、LAMP（环介导等温扩增）、高度多路单步分子盒检测、PCR（聚合酶链式反应）结合T2磁共振、生物传感器、PCR结合ESI-TOF（电喷雾电离飞行时间质谱）、二或三代测序技术等，这些技术能够提供更为详尽的基因组信息，不仅有助于微生物种类的准确鉴定，还能揭示耐药性和毒力因子，为精准医疗和感染控制提供重要依据。

 

宏基因组二代测序（mNGS）

 

mNGS具有无偏倚性、广覆盖、快速等优点，能覆盖更广范围的病原体，但目前面临尚无阳性诊断的阈值标准、无法判断检测到的DNA片段来自活病原或游离核酸、不能区别感染或定植微生物、检测耐药基因依赖于测序深度和覆盖度，成本高、价格贵、部分微生物检测阳性率低、部分标本报告解读存在困难、人源DNA的干扰等挑战，需密切结合临床进行mNGS结果判读。

 

靶向二代测序（tNGS）

 

tNGS直接提取临床样本中的DNA/RNA，通过超多重PCR引物扩增或者杂交捕获特定病原体，再进行二代高通量测序，经过专用病原数据库比对与生信分析，一次性完成细菌、真菌、病毒和寄生虫等病原体的检测，可实现鉴别病原微生物的种类，同时对特定物种的耐药基因进行分析，辅助临床制定精准诊疗方案。

 

mNGS与tNGS检测范围差异明显。mNGS“大而全、全覆盖”，检测方案适用于不同感染疾病检测需求；tNGS“小而专、针对性、定制化”，不同感染疾病检测需求需配置不同种tNGS检测方案。不同的病原学检验方法总结见下表。

 

表1. 不同的病原学检验方法小结

 

第三代测序技术-nanopore

 

nanopore不需要PCR扩增，全部DNA/RNA链测序，准确性高，时间短。

 

实时荧光定量PCR（qPCR）

 

qPCR能够实时获得模板扩增的荧光值，然后根据DNA模板在指数增长时期的Ct值与标准DNA的Ct值比较来计算初始模板的浓度。

 

数字PCR（dPCR）

 

dPCR在扩增结束后对每个反应单元的荧光信号进行采集，最后根据泊松分布原理及阳性微滴的个数与比例得出靶分子的起始拷贝数或浓度。

 

结核分枝杆菌基因X-pert检测（Xpert MTB/RIF）

 

Xpert MTB/RIF检测是一种基于PCR的分子诊断方法，它通过检测结核分枝杆菌DNA中特定的基因序列来确定是否存在结核感染，并且可以同时检测耐药性相关基因。该技术利用了PCR技术对DNA进行扩增和检测，从而在短时间内提供准确可靠的结果。通常使用痰液作为样本，也可以使用其他体液如胸腹水、脓液、尿液或脑脊液。

 

核酸质谱

 

MALDI-TOF-MS在基质辅助下使结合后的分子发生电离，产生的离子在电场作用下加速通过飞行管道，它们的质量和所带电荷可以影响其飞行时间，因此根据它们到达检测器飞行时间的不同对待检测物进行鉴别。

 

不同检测技术的比较见下表。

 

表2. 不同检测技术在灵敏度、时间、成本等方面的比较

 

联合使用多方法学进行综合判断，可以弥补各分子生物学技术的局限性（图2）。

 

图2. 多方法学联合使用进行综合诊断

 

此外，降钙素原（PCT）已被广泛应用于细菌感染性疾病诊断和治疗的重要参考指标。《降钙素原指导抗菌药物临床合理应用专家共识（2020）》[8]推荐监测PCT水平及其动态变化，并结合临床实际情况综合评估，指导ICU重症感染患者抗菌药物治疗，以减少抗菌药物暴露，对降低耐药风险有积极作用，可作为辅助抗菌药物管理的有用工具（图3）。

 

图3. 重症监护病房重症感染患者降钙素原监测流程

 

重症感染的治疗优化

 

《拯救脓毒症运动：2021年国际脓毒症和脓毒性休克管理指南》^[9]建议，有明确病原学依据时，应考虑降阶梯治疗策略。降阶梯治疗分为2步：第1步，经验性给予广谱、强效抗生素治疗以改善预后（降低死亡率、防止器官功能障碍、缩短治疗时间）；第2步，根据药物的作用效果及微生物和药敏实验结果将广谱治疗方案调整为针对性窄谱抗生素（降阶梯），以减少耐药发生，提高成本-效益比。对于成人脓毒症/脓毒性休克患者，推荐每日评估抗菌药物降阶梯的可能性，而不是使用固定的治疗疗程且不进行每日降阶梯的评估。

 

对于广泛耐药G-菌感染，联合用药方案仍是指南推荐/临床实践的主要方案。《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制:中国专家共识》^[10]建议的抗菌药物联合治疗方案如下表所示。

 

表3. 抗菌药物联合治疗方案

 

治疗药物监测（TDM）中，抗感染药物包括氨基糖苷类（庆大霉素、奈替米星、阿米卡星、妥布霉素）、抗真菌类（氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、氟胞嘧啶、两性霉素B、米卡芬净）、万古霉素、哌拉西林、美罗培南等。

 

关于XDR-GNB感染的抗菌治疗原则包括：①临床标本中分离到XDR-GNB，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植；②根据MIC值选择药物；③早期联合用药；④PK/PD指导合理用药；⑤肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整；⑥尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病。

 

合理规范使用抗生素要点包括：

 

1. 患者分层：患者来源（社区/医院/感染重灾区），用药史（筛选压力）；

 

2. 部位分层：感染灶清除，抗生素组织浓度；

 

3. 危重分层：血流动力学。

 

抗生素疗程应根据病灶清除状况、治疗的有效性（疗效、检查指标）、患者免疫状态等进行制定。

 

浙江中医药大学附属第一医院抗菌药物合理使用管理卓有成效。抗菌药物使用方面，近5年，全院住院患者抗菌药物使用率总体呈下降趋势；抗菌药物使用强度符合考核要求，并呈下降趋势；院感防控方面，近5年来医院感染发生率总体呈下降趋势；CRKP和CRPA分离率明显下降；2022年住院患者特殊使用级抗菌药物治疗前送检率达到90%。

 

图4. 浙江中医药大学附属第一医院抗菌药物合理使用管理经验

 

小结

 

经验性应用抗菌药物需基于充分依据，这包括但不限于常见微生物种类、影像学检查结果、生物标志物水平以及患者的免疫状态等因素。同时，应竭力实现目标性治疗，即根据微生物培养结果及药物的药代动力学/药效学（PK/PD）特性来选择合适药物。在此过程中，还需重视病灶的有效引流和患者免疫功能的维护。为提升治疗效果并减少不当用药，加强抗菌药物的科学化管理是不可或缺的路径。

 

▌参考文献：

1. Kumar A.Virulence.2014 Jan 1;5(1):80-97

2. Seymour CW,et al.N Engl J Med. 2017 Jun 8;376(23):2235-2244.

3. Zilberberg MD,et al.Crit Care. 2014 Nov 21;18(6):596.

4. Wang Q,et al.Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2016 Oct;35(10)1679-89.

5. van Loon K,et al.Antimicrob Agents Chemother. 2017 Dec 21;62(1). pii e01730-17.

6. Burillo A et al. Curr Opin Infect Dis 2019, 32:626–637

7. Xiaoyuan Qu et al. J Infect Dev Ctries 2019; 13(12):1101-1107

8. 中华医学杂志. 2020, 100(36): 2813-2821

9. Evans L, et al. Crit Care Med. 2021;49(11):e1063-e1143.

10. 王明贵 中国感染与化疗杂志.2017.17(1):82-92

 

江荣林 教授

博士生导师，主任医师，教授

浙江省中医院重症医学科主任

浙江省医学会重症医学分会主任委员
中华医学会重症医学分会委员

中国医师协会重症医学医师分会委员

浙江省医学会细菌感染与耐药防治分会副主委

浙江省医师协会重症医学医师分会副会长

浙江省中西医结合学会重症医学专委会副主委

浙江省康复医学会重症康复专委会副主委

 

来源：《感染医线》

声 明

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