在过去一年中，COVID-19、流感病毒、猴痘病毒、肺炎支原体等病原体的传播使不同地域、不同年龄、不同性别人群的健康均受到威胁。而作为免疫功能抑制人群，实体器官移植受者（SOTR）更是面临着极大的移植物切除和死亡风险。为提高移植成功率，使SOTR真正从移植手术中得到生存获益，临床需要高度重视受者的感染问题。《感染医线》特邀广州医科大学附属第一医院巨春蓉教授对2023年实体器官移植感染领域的病原学诊断技术和抗感染治疗手段进行盘点总结。

 

我国实体器官移植（SOT）事业已经进入了高速发展的时代。2023年，我国肾脏、肝脏、肺脏、心脏等器官移植数量均显著增加。然而，移植受者面临的感染性并发症复杂多样，临床诊治面临更多新的挑战。

 

01

病原学诊断技术

 

实体器官移植受者（SOTR）作为免疫抑制人群，一旦罹患感染，病情进展迅速，需要短时间内迅速启动精准化抗感染治疗。而精准化抗感染治疗，依赖于快速、明确的病原学诊断。对于移植受者来说，快速、准确、敏感的病原学诊断至关重要。

 

新型检测技术

 

随着分子生物学的发展，更快速、更可靠的微生物诊断和鉴定技术不断涌现，其方法主要包括：PCR技术、色谱与分子生物学技术结合分析法、宏基因组二代测序（metagenomic next-generation sequencing，mNGS）等。这些新方法的应用促进了细菌（包括普通细菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、诺卡菌、军团菌等）、真菌（假丝酵母菌、曲霉、毛霉、镰刀菌、马尔尼菲篮状菌等）、病毒（冠状病毒、呼吸道合胞病毒、甲型/乙型流感病毒、鼻病毒、腺病毒等）的快速鉴定，使诊断时间显著缩短。

 

mNGS

 

mNGS是目前应用最广泛的快速检测方法。针对痰液、支气管肺泡灌洗液、脓液、组织分泌物等临床检测标本，mNGS不仅能直接检测到细菌、真菌的菌种和属，而且可以直接对菌株进行鉴定。

 

与传统检测方法相比，mNGS的优点主要体现于：

 

多联qPCR

 

多联qPCR法诊断也是快速诊断手段之一。相较于微生物培养法，多联qPCR法对临床移植术中常见病原体的检测灵敏度高、定量准确、用时短、成本低；多联qPCR法结合NGS法、培养法有助于临床快速判断患者移植术后病原体感染状况。

 

对于真菌的的诊断，作为传统检测方法，支气管肺泡灌洗液涂片及真菌培养的敏感性及阳性率低，虽然GM检测显著提高了诊断效能，但仍然存在不足。侧流免疫法（LFD）是一种快速、简便、经济的诊断曲霉感染的方法，与qPCR联合应用，不仅可有效识别标本中的曲霉，而且有助于帮助临床医生鉴别曲霉感染与定植，这种性能优于传统的GM试验，但需要注意的是，LFD的敏感性受抗真菌药物的影响。

 

耐药病原体的检测

 

对于SOT受者的感染，检测到病原体是关键的第一步，接下来需要确定的是，这些病原体对哪些抗感染药物敏感。病毒、细菌、真菌等这些病原体均可发生变异，从而对传统抗感染药物耐药。因此，在初始治疗阶段，选择经验性治疗药物时，要高度关注耐药性的检测结果。

 

以SOT最常见的巨细胞病毒（CMV）感染为例。近年来，对更昔洛韦耐药CMV的出现，使耐药CMV感染患者的死亡率显著升高。SOT术后耐药CMV感染的诊断，根据先前的药物暴露情况对基因突变位点（UL97，UL54，UL56）进行测序是必要的，可以对血液（全血、血浆或白细胞）、体液（尿液、脑脊液、肺泡灌洗液、房水）或组织标本（肺组织、肠黏膜）等多种临床标本中扩增的病毒序列进行病毒耐药性突变分析。在检测阳性比≤20%～30%的突变亚群时，由于不敏感，传统测序可能会出现假阴性，mNGS有望克服这一限制，为检测突变亚型提供可能。细菌和真菌的耐药检测及药物选择方面，仍然依赖临床的药敏试验检测，而酶型的鉴定、拉丝试验、mNGS对耐药基因的提示也对快速诊断有一定的帮助。

 

02

抗感染治疗手段

 

病毒感染

 

2023年初，SOTR人群经历了一场前所未有的考验。COVID-19在全球持续传播长达3年之久，我国在此期间完成了对普通人群的大规模疫苗接种，但SOTR人群疫苗的接种率相对偏低，这一情形的出现受多种因素影响，包括：SOTR本人、家属或监护人、相关医护人员等对疫苗毒副作用存在顾虑的主观因素，以及SOTR人群在围术期和术后长期受各种并发症困扰的客观因素等。而且，即使接种疫苗，SOTR人群的免疫应答率也显著低于普通人群。因此，2023年初，COVID-19感染使得SOTR人群的生命健康受到了严重威胁。在感染COVID-19后，SOTR重症感染的发生率和死亡率显著高于同期感染的普通人群。

 

值得庆幸的是，作为抗病毒的主要用药，小分子抗病毒药物在我国已相对普及，包括糜蛋白酶样（chymotrypsin like，3CL）蛋白酶抑制剂和RNA依赖的RNA聚合酶（RNA dependent RNA polymerase，RdRp）抑制剂。前者主要包括奈玛特韦/利托那韦片（Paxlovid）、来瑞特韦（乐睿灵）和先诺特韦/利托那韦（先诺欣），后者主要包括莫诺拉韦、阿兹夫定和氢溴酸氘瑞米德韦片（商品名：民得维，研发代号：VV116）。

 

针对CMV感染，更昔洛韦、缬更昔洛韦、膦钾酸钠、西多福韦等既往的抗病毒药物均存在一定的弊端，目前的治疗策略无法解决临床存在的难治性/耐药性感染。2023年，来特莫韦在中国上市。该药通过抑制CMV末端酶复合物pUL51、pUL56和pUL89的活性，阻止CMV病毒颗粒的形成和释放达到抗病毒效果。从理论上来讲，该药与其他药物不存在交叉耐药。来特莫韦目前在国内获批用于造血干细胞高危人群CMV感染的预防，而肾移植高危人群CMV感染的预防仅在国外获批。在治疗方面，针对SOTR难治性/耐药性CMV感染，临床已经有成功治疗的病例报道。

 

耐药细菌感染

 

多重耐药（MDR）菌尤其是耐药革兰阴性杆菌是目前我国大多数三甲医院重症感染患者的常见病原体，耐药形势严峻。传统的抗菌药物“三剑客”已经无法满足临床需求。2023年，国内新型抗菌药物依拉环素获批上市。依拉环素属于氟环素类抗生素，对临床常见的耐药菌均表现出良好的抗菌活性，其MIC分布普遍较低，显著低于传统的同类抗生素替加环素，且肺组织内的药物浓度显著高于替加环素。在真实世界研究中，依拉环素可用于腹腔内感染、血流感染、骨关节感染、皮肤软组织感染、导管相关性感染等多种感染类型。

 

真菌感染

 

真菌感染的治疗药物方面，这两年陆续在我国上市的药物包括泊沙康唑片剂及针剂、艾沙康唑针剂及胶囊等新型三唑类药物，而两性霉素B脂质体、两性霉素B胶质分散体等多烯类药物也已经在我国的上市。这些新的抗真菌药物的可及为SOT受者侵袭性真菌病的防治管理提供了更多选择。

 

03

总结

 

长期以来，我国SOT事业蓬勃发展，器官移植数量一直呈现稳步增长的态势。在过去一年中，COVID-19的广泛流行为SOTR的健康和临床抗感染治疗带来了不小的挑战。新型诊断技术的广泛应用使临床得以更加快速、精准地确定致病病原体，抗微生物新药的上市可及为临床抗感染治疗提供了更多选择空间。感染是影响SOTR术后生存率和生活质量的重要因素，如何维持抗感染与抗排斥反应之间的免疫平衡是移植科医生长期面对的临床课题，希望广大临床医生能够积极主动地了解领域内的前沿动态，不断为这一课题寻找“最优解”。

 

 

巨春蓉 教授

 

广州医科大学附属第一医院

 

教授，主任医师，博士生导师，博士后合作导师

 

中华医学会广东省器官移植分会第四届委员会副主委

 

广东省基层医药学会免疫缺陷专委会主委

 

中华医学会广东省呼吸病学分会青年委员会副主委

 

中华医学会器官移植分会肺移植学组委员

 

中华医学会器官移植分会围手术期学组委员

 

国家卫健委中国肺移植质控中心质控委员

 

国家卫健委中国肺移植内科质控委员会副组长

 

中国器官移植发展基金会器官移植受者健康管理委员会委员

 

广东省胸部疾病学会心肺移植专业委员会常委

 

广东省弥漫性实质性肺疾病专业委员会副主委

 

中国医师协会 广东省危重症与感染学组委员

 

加拿大多伦多大学器官移植中心访问学者

 

广东省 第一批 医学青年领军人才

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

凡署名原创的文章版权属《感染医线》所有，欢迎分享、转载（开白可后台留言）。本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。