编者按：医院获得性肺炎（HAP）是临床最为常见一种医院获得性感染类型，HAP的诊断和治疗较为困难，患者病死率高。近年来，我国细菌耐药形势日趋严峻，碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）等多重耐药（MDR）细菌的流行趋势不容乐观，而治疗手段的“捉襟见肘”使得该问题更为棘手。本期“优案医评”栏目特邀深圳市呼吸疾病研究所王凌伟教授和航天中心医院刘丽娜教授对一例重症HAP老年患者的诊治进行点评。该例患者既往曾在住院期间感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA），经治疗改善后再次出现咳嗽、发热等症状，后续诊治过程中又陆续检出碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）和碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP），转至本院后，经验性选择依拉环素方案治疗，患者临床症状获得显著缓解，新型抗菌药物方案发挥了关键作用，使感染得到了有效控制。

 

病例介绍

 

患者：张某某，女，78岁

 

主诉：咳嗽咳痰2月余，发热伴呼吸困难27天。

 

入院时间：2023年12月29日

 

现病史：2023年11月初于外院住院期间无明显诱因间断出现咳嗽、咳痰，约50 ml/日；肺部CT示右肺斑片状高密度影；痰培养回报MRSA、草绿色链球菌、奈瑟病属阳性；抗感染治疗后咳嗽咳痰改善（具体用药不详）。2023年12月14日住院期间再次出现咳嗽咳痰，伴发热、体温38.5℃，伴呼吸困难，转至外院；CT示双肺多发实变、斑片影，伴双侧胸腔积液，气管外压性狭窄；予头孢哌酮/舒巴坦+万古霉素抗感染治疗。12月15日呼吸困难加重，血气分析提示Ⅰ型呼吸衰竭，经口气管插管机械通气；12月20日痰培养提示碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）阳性；抗感染方案调整为头孢哌酮/舒巴坦+依替米星+万古霉素；双侧胸水闭式引流后出现左侧气胸，经胸腔闭式引流排气。患者仍持续发热，12月29日转至我科。

 

△入院前胸部CT

 

既往史：1月前诊断为弥漫性甲状腺肿、桥本氏甲状腺炎甲减期、胸内甲状腺，压迫气管上段导致气管狭窄；窦性心动过缓伴Ⅲ度房室传导阻滞，心室率40～50次/分，未治疗；2型糖尿病病史20年，胰岛素控制；高血压病史8年，最高血压190/95 mmHg，口服厄贝沙坦治疗；冠心病、不稳定心绞痛病史8年，2015年在外院植入冠脉支架；脑梗塞病史4年余，遗留左侧肢体无力；高脂血症、中度贫血、便秘病史多年。

 

▌辅助检查：

 

血常规：白细胞计数（WBC）8.62×10⁹/L，中性粒细胞计数（NEUT）4.11×10⁹/L，淋巴细胞计数（LYM）1.12×10⁹/L，血红蛋白（HGB）105 g/L ↓，血小板计数（PLT）309×10⁹/L。

 

血生化：白蛋白（ALB）32.4 g/L，血糖（GLU）13.35 mmol/L ↑，谷丙转氨酶（ALT）75.1 U/L ↑，K 5.49 mmol/L ↑，Na 136.7 mmol/L，C反应蛋白（CRP）43.6 mg/L ↑，降钙素原（PCT）0.5-2 ng/ml ↑，肌酐（Cr）114.2 μmol/L ↑，直接胆红素（DBIL）：6.9 μmol/L。

 

心肌损伤标志物：N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）22300 pg/ml ↑，心肌肌钙蛋白I（cTnI）0.13 ng/ml ↑，肌酸激酶同工酶（CK-MB）3.3 ng/ml。

 

痰涂片：可见G+杆菌、G+球菌、G-杆菌。

 

胸部CT：肺组织：双肺透光度正常，纹理分布规则，走行自然；气管-支气管通畅，双肺小叶间隔增厚，双肺下叶多发斑片状肺实变，内见空气支气管征。气管可见插管影。

 

头颈部CT：双侧甲状腺体积明显增大，形态失常，左叶大小约31×30 mm，右叶大小约47×41 mm，甲状腺双侧叶分界欠清，其内密度不均，包绕气管，气管插管术后。

 

▌初步诊断：

 

重症肺炎 Ⅰ型呼吸衰竭 脓毒症

 

多器官功能障碍 急性肾损伤、急性肝损伤、急性心肌损伤、凝血功能障碍

 

冠心病 不稳定心绞痛 PCI术后

 

心力衰竭 心功能Ⅳ级 双侧胸腔积液

 

心律失常 窦性心动过缓 Ⅲ度房室传导阻滞

 

高血压 3级 很高危

 

2型糖尿病

 

弥漫性甲状腺肿 气管狭窄

 

脑梗死后遗症

 

低蛋白血症 营养风险

 

左侧气胸

 

抗感染诊治过程

 

▌经验性抗感染治疗：

 

2023.12.29，考虑患者既往痰培养MRSA、CRAB阳性，且舒巴坦方案治疗效果不佳，因此初始经验性抗感染治疗给予替加环素+阿米卡星+利奈唑胺，并密切监测患者肾功能变化。2024.1.3，患者肾功能损伤加重（Cr：126.2 μmol/L），鉴于氨基糖苷类药物的肾毒性，遂调整方案为：替加环素+美罗培南+利奈唑胺。2024.1.4，患者出现胆红素升高（DBIL：12.6 μmol/L）、血小板减少（PLT：97×10⁹/L），考虑可能与替加环素的不良反应有关，遂将抗感染方案调整为：依拉环素+美罗培南。

 

▌目标性抗感染治疗：

 

2024.1.5气管刷片培养及2024.1.6痰培养结果均提示肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌，耐药类型为CRKP和CRAB。以依拉环素为基础的联合治疗方案可同时覆盖两种耐药菌，继续使用该方案治疗，未做调整。

 

△2024.1.5气管刷片培养及2024.1.6痰培养结果

 

2024.1.10，患者体温恢复正常，分泌物减少，影像学表现较入院时改善。

 

△CT复查（2024.01.10）

 

2024.1.11，受经济因素影响，患者家属要求更换治疗方案，遂调整方案为：美罗培南+替加环素+多黏菌素（吸入），并密切监测患者肝功能变化。2024.1.15，更换替加环素方案后，患者胆红素水平再次升高（2024.1.14 DBIL：111.1 μmol/L），调整方案为：头孢哌酮/舒巴坦+多黏菌素（吸入）+替考拉宁。截至病例报告时，患者生命体征平稳，继续在我科接受抗感染降阶梯治疗。

 

病例小结

 

本例患者具有年龄大、起病急、反复发作等特点。回顾本例的抗感染诊治过程，在经验性治疗阶段，两种替加环素三药联合方案并未获得显著疗效，及时换用依拉环素为基础的两药联合方案后患者的感染得到了有效控制，考虑可能与替加环素肺组织分布不足有关；现有数据表明，无论在血浆中还是在肺泡上皮衬液（ELF）、肺泡巨噬细胞（AM）中，依拉环素均具有较替加环素更高的浓度。同时，替加环素的肝脏不良反应问题也需要引起重视。老年患者基础情况普遍较差，此时若合并药物性肝损伤（DILI），患者治疗方案的选择将更为棘手，为保证患者及早获得有效的抗感染治疗，需考虑将新型抗菌药物的应用时机前移。

 

名师点评

 

 

刘丽娜 教授

航天中心医院

 

CRO感染治疗难度大且治疗手段极为有限，主要依赖于“三剑客”，即替加环素、多黏菌素、头孢他啶/阿维巴坦。由于头孢他啶/阿维巴坦不能抑制B类金属酶和多种D类酶（如OXA-23、OXA-24等），因此并不作为应对CRAB感染的治疗选择；针对CRAB感染，临床主要治疗药物还包括舒巴坦及其复合制剂。

 

在本例患者的诊治过程中，既往外院舒巴坦方案的治疗效果并不理想，因此临床医生采用了以替加环素为基础的联合用药方案，但替加环素方案并未使患者病情得到有效控制，反而出现了胆红素升高、血小板下降的不良反应。这也提示临床在选择抗感染治疗药物时，需要充分考虑药物特性。尽管替加环素是应对CRO感染的主要药物之一，但肺组织分布不足是其短板，针对HAP，应选择肺组织穿透性好的药物。一项Ⅰ期开放性研究显示^[1]，依拉环素在ELF和AM中的浓度较血浆浓度高6.44倍和51.63倍。2023中国CRO感染诊治与防控指南指出^[2]，依拉环素对CRAB和CRE的体外抗菌活性是替加环素的2～8倍；与替加环素相比，依拉环素在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低。因此，从上述研究数据来看，相比替加环素，依拉环素更具治疗肺部感染的优势。

 

△2023中国CRO感染诊治与防控指南

 

联合用药是应对CRO感染的重要治疗策略，依拉环素具有良好的联用基础。在体外联合药敏试验中，依拉环素展现出了良好的协同作用，针对CRAB，依拉环素与亚胺培南联用的协同率达55%^[3]。同时，临床常用的美罗培南、舒巴坦、多黏菌素、阿米卡星等药物均具有肾毒性，此时联用非肾毒性药物可减轻患者的肾脏负担，对于肾功能不全患者，使用依拉环素无需调整剂量。在本例患者的治疗中，临床医生后续将抗感染方案调整为：依拉环素+美罗培南，患者在接受该方案治疗后体温恢复正常，分泌物减少，感染标志物水平降低，影像学表现也较入院时改善，抗感染疗效良好，也进一步证实了其在肺部感染治疗中的疗效。

 

名师点评

 

王凌伟 教授

深圳市呼吸疾病研究所

 

本例患者的治疗中，替加环素方案在经验性使用过程中出现胆红素升高（DBIL：12.6 μmol/L）、血小板减少（PLT：97×10⁹/L）；在目标治疗阶段，换用替加环素方案后，患者胆红素水平再次升高（DBIL：111.1 μmol/L）。由于常规剂量替加环素在肺组织中分布不足，常常不能满足肺部耐药菌感染的治疗，因此临床常推荐采用加大剂量的方式换取疗效。相关研究发现，替加环素相关性DILI与剂量及疗程密切相关，凝血功能异常也与替加环素剂量及疗程相关^[4]，其药物相关副作用问题已经引起临床医生关注。此外，一项针对替加环素Ⅲ期和Ⅳ期临床试验的荟萃分析显示^[5]，替加环素组和对照组之间的全因死亡率风险差异为0.6%（95%CI：0.1～1.2），在呼吸机相关性肺炎（VAP）和基线菌血症患者中，接受替加环素治疗的患者死亡率高于对照组（50% vs. 7.7%），该研究提示HAP患者，尤其是VAP并伴有基线菌血症的患者，替加环素治疗临床失败和死亡的风险较高。美国FDA曾于2010年据此发布安全警告，并在2013年将这一黑框警告信息更新至替加环素说明书^[6-7]。

 

△替加环素黑框警告

 

在本例患者的诊治中，临床医生改用依拉环素经验性抗感染治疗方案，为患者的治疗和安全性带来了转机。依拉环素是全球首个全合成氟环素类抗菌药物，氟原子的改构修饰，使依拉环素药物性能较替加环素等半合成四环素显著提升。全球药敏数据显示，依拉环素对肺炎克雷伯菌的体外抗菌活性是替加环素的2倍，对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性是替加环素的4倍^[8]。在临床试验阶段，依拉环素展现出了良好的临床疗效和安全性；在真实世界研究中，依拉环素同样获得了积极的治疗结果，这些研究将依拉环素用于肺部感染、腹腔感染、血流感染、糖尿病足、骨关节感染、皮肤软组织感染、导管相关性感染等多种治疗场景，其中一项研究显示^[9]，依拉环素治疗各种类型感染的总体临床缓解率为94%，其中治疗肺炎的缓解率为100%。同时，另一项免疫抑制感染患者（包含CRAB感染）的多中心回顾性研究显示^[10]，早期（72小时内）启动依拉环素治疗可相较晚期治疗显著降低临床失败率（30% vs. 57.1%；OR 0.321，95%CI：0.129～0.800，P=0.012）。

 

△早期应用依拉环素治疗可较晚期治疗改善患者生存^[10]

 

本例患者经验性采用依拉环素方案治疗，并将该方案延续至目标治疗，患者病情获得了有效改善，这提示早期经验性应用依拉环素进行治疗可以快速控制感染，缩短住院时间，改善患者治疗结局并减轻患者经济负担，也充分发挥了新型抗菌药物在临床耐药菌感染治疗中的作用。

 

参考文献

 

[1] Connors KP, Housman ST, Pope JS, et al. Phase I, open-label, safety and pharmacokinetic study to assess bronchopulmonary disposition of intravenous eravacycline in healthy men and women. Antimicrob Agents Chemother. 2014;58(4):2113-2118. doi:10.1128/AAC.02036-13

 

[2] Zeng M, Xia J, Zong Z, et al. Guidelines for the diagnosis, treatment, prevention and control of infections caused by carbapenem-resistant gram-negative bacilli. J Microbiol Immunol Infect. 2023;56(4):653-671. doi:10.1016/j.jmii.2023.01.017

 

[3] Li Y, Cui L, Xue F, Wang Q, Zheng B. Synergism of eravacycline combined with other antimicrobial agents against carbapenem-resistant Enterobacteriaceae and Acinetobacter baumannii. J Glob Antimicrob Resist. 2022;30:56-59. doi:10.1016/j.jgar.2022.05.020

 

[4] Shi X, Zuo C, Yu L, et al. Real-World Data of Tigecycline-Associated Drug-Induced Liver Injury Among Patients in China: A 3-year Retrospective Study as Assessed by the Updated RUCAM. Front Pharmacol. 2021;12:761167. Published 2021 Nov 2. doi:10.3389/fphar.2021.761167

 

[5] McGovern PC, Wible M, El-Tahtawy A, Biswas P, Meyer RD. All-cause mortality imbalance in the tigecycline phase 3 and 4 clinical trials. Int J Antimicrob Agents. 2013;41(5):463-467. doi:10.1016/j.ijantimicag.2013.01.020

 

[6] Tasina E, Haidich AB, Kokkali S, Arvanitidou M. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2011;11(11):834-844. doi:10.1016/S1473-3099(11)70177-3

 

[7] FDA Drug Safety Communication: FDA warns of increased risk of death with IV antibacterial Tygacil (tigecycline) and approves new Boxed Warning.https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-fda-warns-increased-risk-death-iv-antibacterial-tygacil-tigecycline

 

[8] Hawser S, Kothari N, Monti F, Morrissey I, Siegert S, Hodges T. In vitro activity of eravacycline and comparators against Gram-negative and Gram-positive bacterial isolates collected from patients globally between 2017 and 2020. J Glob Antimicrob Resist. 2023;33:304-320. doi:10.1016/j.jgar.2023.04.017

 

[9] Van Hise N, Petrak RM, Skorodin NC, et al. A Real-World Assessment of Clinical Outcomes and Safety of Eravacycline: A Novel Fluorocycline. Infect Dis Ther. 2020;9(4):1017-1028. doi:10.1007/s40121-020-00351-0

 

[10] Ashlan J,et al. Eravacycline in Immunocompromised Patients: Early Initiation Decreases Clinical Treatment Failure. IDWeek 2022.

 

刘丽娜 教授

 

航天中心医院急诊科副主任，主任医师，急诊科急性感染专业亚学科带头人

 

社会任职：中国女医师协会急诊专业委员会委员，中国医师协会急诊医师分会急诊抗感染学组委员，中国医师协会急诊外科专业委员会重症专业组委员，北京女医师协会急诊专委会委员，北京市海淀区急诊质量控制与改进中心秘书，AHA基础生命支持导师，急诊感染规范诊疗培训基地导师。

 

发表SCI文章4篇，核心期刊10余篇，参与著书3本，参与编写专家共识1篇。

 

王凌伟 教授

 

深圳市人民医院

 

深圳市呼吸疾病研究所副所长，南方科技大学医学院诊断学教研室主任

 

博士、教授、主任医师、博士生导师

 

2005年入选中国卫生部国际资源后备人才库人才

 

2010年德国柏林EVANGELISCHELUNGENKLINIK医院进修

 

中华医学会呼吸病学分会第十一届委员会委员

 

中华医学会呼吸病学分会第十一届委员会感染学组委员

 

中华医学会第五届医疗鉴定专家库成员

 

中国医学装备协会呼吸病学分会副主委

 

广东省呼吸内科质控中心副主任

 

深圳市呼吸内科质控中心主任

 

深圳市医师协会呼吸医师分会会长

 

深圳市医防融合项目呼吸项目组组长

 

科技部重大专项《慢阻肺动物模型病理机制解析及新靶标的发现》课题负责人

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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