人类免疫缺陷病毒1（HIV-1）主要感染宿主的CD4⁺ T细胞，可形成持久的 HIV-1病毒储存库。抑制病毒复制并防止疾病恶化就需要患者终身接受抗反转录病毒治疗（ART）。目前尚缺乏应对HIV的有效疫苗，抗反转录病毒（ARV）药物仍是治疗HIV感染的主要手段。近年来，在ARV药物不断发展的同时，免疫疗法在HIV治疗领域也在进行多样的探索。《感染医线》特邀广州医科大学附属市八医院感染病中心李凌华教授总结了过去一年HIV相关治疗进展。

 

暴露前预防（PrEP）

 

Lenacapavir（LEN）

 

LEN是一种长效HIV-1衣壳蛋白抑制剂，具有多阶段作用机制。PURPOSE系列Ⅲ期研究正在对HIV感染高风险人群进行LEN PrEP评估，包括顺性别青少年女性和年轻女性（PURPOSE 1），以及顺性别男性、跨性别女性、跨性别男性和≥16岁与男性发生性行为并有HIV感染风险的非二元性别者（PURPOSE 2）^[1-2]。PURPOSE 1的治疗方案包括皮下注射LEN、每日口服恩曲他滨/丙酚替诺福韦（FTC/TAF）、每日口服恩曲他滨/替诺福韦（FTC/TDF）。PURPOSE 2的设计类似，将皮下注射LEN和每日口服FTC/TDF进行比较。两项研究均将HIV感染率作为主要终点，将为一年两次皮下注射LEN预防HIV感染提供安全性、耐受性和有效性数据。

 

在以往的健康志愿者和HIV治疗试验中，LEN展现出了良好的安全性和耐受性。这些特性和一年两次的给药频次使LEN具有很好的PrEP应用前景。

 

Dapivirine阴道环（DPV VR）

 

DPV是一种新型非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI），通过与HIV反转录酶的非竞争性和不可逆结合发挥作用。与凝胶制剂相比，DPV VR的稳定性更强，且给药要求简单。

 

RING是一项随机、双盲、安慰剂对照、Ⅲ期试验^[3]。该研究共纳入1959名18～45岁健康女性，按2:1的比例随机分配至DPV VR组或安慰剂组。结果显示：DPV VR组和安慰剂组的HIV感染率分别为4.1/100人年和6.1/100人年，DPV VR组的HIV感染率较安慰剂组降低31%（HR 0.69，P=0.04）；在新确诊的HIV感染者中，两组NNRTI耐药突变的总体发生率相似（18.2% vs. 16.1%），但DPV VR组的E138A突变检出率更高（11.7% vs. 1.8%）；安全性方面，DPV VR组的严重不良事件（AE）发生率更高（2.9% vs. 0.9%，P=0.008）。

 

DREAM是一项开放标签Ⅲb期扩展试验^[4]，从RING研究中招募941名DPV VR受试者，受试者继续每月使用DPV VR，每三个月接受一次随访。对使用过的阴道环中DPV残留量进行检测，结果显示，DREAM研究的平均DPV残留量较RING研究减少0.25 mg（95%CI：0.03～0.47，P=0.027）。同时，DREAM研究的HIV感染率为1.8/100人年，低于RING研究。这些结果表明，当受试者获知DPV VR的安全性和有效性后，依从性会得到提高，预防的有效性也会随之提高。

 

Ⅲ期ASPIRE研究[5]获得了与RING研究类似的HIV感染率数据，亚组分析显示，对于研究完成度和药物依从性较高的患者，其HIV感染率下降幅度更大，与安慰剂组相比下降了37%（95%CI：12～56，P=0.007）。HOPE研究[6]是ASPIRE研究的开放标签扩展试验，研究向受试者提供12个月的DPV VR，由受试者决定是否使用。92%的受试者在基线时选择使用DPV VR；在为期12个月的随访中，每次随访DPV VR的接受率都超过79%；73%的受试者在每次随访时都选择使用DPV VR。HOPE研究的HIV感染率低于ASPIRE研究（2.7/100 vs. 4.4/100人年）。

 

目前，DPV VR（25 mg，每月给药一次）已获得欧洲药品管理局（EMA）批准在发展中国家使用，并被列入世界卫生组织（WHO）的 “预认证药物”名单。但与已获批的其他PrEP方案相比，DPV VR预防HIV感染的效果可能没有那么明显。另外，DPV VR并不能避孕或预防其他性传播感染。

 

△DPV VR相关临床研究中HIV感染率

 

广谱中和抗体（bnAbs）

 

免疫疗法在治疗HIV感染中的应用越来越普遍，其用于预防HIV感染的探索也越来越多。VRC01是首个进入HIV预防后期临床试验的bNAb。研究者开展了两项平行、Ⅱb期、多中心、随机、双盲、安慰剂对照、概念验证试验^[7]，研究人群分别为男性和与男性发生性行为的跨性别人群（HVTN 704/HPTN 085），以及HIV感染高风险女性（HVTN 703/HPTN 081），受试者随机分配至VRC01低剂量组（10 mg/kg）、高剂量组（30 mg/kg）或安慰剂组。结果显示：在HVTN 704/HPTN 085研究中，VRC01合并组和安慰剂组的HIV感染率分别为2.35/100人年和2.98/100人年，估计预防有效率为26.6%（95%CI：-11.7～51.8，P=0.05）；在HVTN 703/HPTN 081研究中，则分别为2.49/100人年、3.10/100人年和8.8%（95%CI：-45.1～42.6，P=0.70）。总的来看，与安慰剂相比，VRC01在预防HIV-1感染方面并没有统计学差异。但两项研究的汇总分析发现，VRC01受试者敏感病毒感染率为0.2/100人年，而安慰剂组为0.86/100人年，估计预防有效率为75.4%（95%CI：45.5～88.9）。这一结果表明，bnAbs具有预防HIV-1感染的潜力，但耐药分离株的产生会影响其单一预防的效果，需探索更为广谱、有效的抗体组合。

 

Ⅰ期HVTN 130/HPTN 089研究评估了PGT121、PGDM1400、10-1074、VRC07-523LS等bnAbs双联和三联组合的安全性、耐受性、药代动力学和免疫学活性^[8]。结果显示各方案的安全性、耐受性良好，不存在拮抗或协同作用，为今后设计bnAbs组合预防HIV感染相关试验奠定了基础。

 

新型ARV治疗药物

 

Fostemsavir

 

Fostemsavir是一种HIV-1附着抑制剂，可阻止HIV-1附着于宿主T细胞和其他免疫细胞。此前，Fostemsavir凭借Ⅲ期BRIGHTE研究的阳性结果获得美国FDA批准用于因耐药、不耐受或安全性考虑而无法使用现有治疗方案的多重耐药HIV-1成年感染者。既往研究报告了经治成年患者接受Fostemsavir＋优化背景治疗（OBT）48周和96周的疗效和安全性数据[9-10]，最新研究公布了该试验240周的长期随访结果^[11]。结果表明，既往经治的多重耐药HIV-1感染者在经过约5年的Fostemsavir方案治疗后，出现了持久的病毒学应答，CD4⁺ T细胞计数和CD4⁺/CD8⁺比值也得到了有临床意义的改善，安全性和耐受性与此前报告的结果一致。这些研究结果进一步证明了Fostemsavir是既往经治的多重耐药HIV-1感染者的重要治疗选择。

 

△BRIGHTE研究设计

 

Islatravir（ISL）

 

ISL是一种核苷类反转录酶易位抑制剂（NRTTI）。在既往临床试验中，研究者观察到部分接受ISL的受试者出现总淋巴细胞计数和CD4⁺ T细胞计数下降的问题，据此美国FDA曾暂停ISL的相关研究，随后药物研发机构对该药进行了疗效和安全性分析并对使用剂量进行了调整，经过美国FDA审查后相关研究得以继续进行。

 

在2023年EACS大会中，多拉韦林/Islatravir（DOR/ISL）用于经治HIV-1感染者的Ⅲ期试验公布了49周的疗效和安全性数据^[12]。到第8天，DOR/ISL组6例（85.7%）达到了HIV-1 RNA下降≥0.5 log10；DOR/ISL+ART的HIV-1 RNA和CD4⁺ T细胞的第8天平均变化最大。在具有三类耐药的经治患者中，接受DOR/ISL治疗的病毒学应答最明显，DOR/ISL的耐受性普遍良好。

 

△DOR/ISL相关研究设计

 

另一项Ⅱ期研究旨在评估每周口服ISL＋LEN在病毒学抑制HIV感染者中的安全性和有效性^[13]。研究分为两组，一组接受ISL＋LEN治疗48周，另一组接受比克替拉韦/恩曲他滨/丙酚替诺福韦（B/F/TAF）治疗48周后转换为ISL＋LEN治疗。该研究于2023年12月初步完成，相关结果有待公布。

 

GSK3640254（GSK254）

 

GSK254是一种成熟抑制剂，阻断成熟病毒颗粒形成所需的关键酶。Ⅱb期DOMINO研究旨在观察GSK254＋2种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）治疗初治HIV-1感染者的疗效和安全性^[14]，受试者随机分配至GSK254 100 mg、150 mg、200 mg或多替拉韦（DTG）50 mg组，并接受开放标签的FTC/TAF治疗。另一项Ⅱb期DYNAMIC研究则评估了GSK254＋DTG在经治HIV-1感染者中的疗效和安全性[15]，研究设计与DOMINO研究类似。GSK254方案在两项研究中均显示出了与对照方案相当的疗效和安全性，但与现有每日口服方案相比，并未展现出足够的优势，因此并未进入Ⅲ期研究。然而，这些数据仍然支持进一步研究新的成熟抑制剂，GSK3739937将启动Ⅱa期研究（NCT06061081）。

 

长效ARV治疗药物

 

卡替拉韦/利匹韦林（CAB/RPV）

 

由整合酶抑制剂（INSTI）卡替拉韦（CAB）和NNRTI利匹韦林（RPV）组成的首个HIV完整长效注射治疗方案已于2023年10月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准联合使用，用于治疗已达到病毒学抑制的HIV-1感染者。该长效方案可替代现有每日口服方案，实现每月或每两月给药一次，显著减少给药频次。

 

此前开展的ATLAS、FLAIR以及ATLAS-2M试验已充分证实了CAB/RPV的疗效和安全性^[16-18]。一项针对FLAIR和ATLAS-2M的事后分析汇总了亚洲受试者96周的治疗结局^[19]，该研究显示：在41名亚洲受试者中，83%的受试者在第96周HIV-1 RNA维持在＜50 copies/mL，17%没有病毒学数据，没有受试者出现病毒学失败。44%的受试者发生了药物相关AE（DRAE），但未发生≥3级DRAE。所有注射部位反应均为1级或2级；中位持续时间为2天，90%在7天内缓解。长效CAB/RPV在亚洲人群中具有良好的疗效，96周的安全性结果是可接受的，这些数据也支持其作为亚洲人群的完整长效注射治疗方案。

 

△亚洲受试者注射部位反应随时间的变化

 

LEN

 

Ⅱ/Ⅲ期CAPELLA研究报告了LEN+OBT在多重耐药HIV-1感染者中52周的疗效和安全性^[20]。研究分为两个队列，队列1（n=36）按2:1的比例随机在现有失败方案的基础上口服LEN（n=24）或安慰剂（n=12）；队列2（n=36）接受LEN+OBT治疗，具体治疗方案见下图。结果显示：在队列1中，83%（30/36）在第52周时HIV-1 RNA＜50 copies/mL，86%（31/36）HIV RNA＜200 copies/mL；队列1和队列2中分别有4例和5例出现了LEN耐药，其中4例在继续使用LEN的同时恢复了抑制（HIV-1 RNA例50 copies/mL）；1例因注射部位反应停药。该研究表明，在多重耐药HIV-1感染者中，皮下注射LEN联合OBT的耐受性良好，病毒学抑制率高，52周内耐药病例少见。这些数据支持LEN用于多重耐药HIV-1感染者。

 

△CAPELLA研究设计和概况

 

治愈性疗法

 

bnAbs在HIV治疗领域进行了丰富的尝试。Ⅱa期TITAN研究观察了Lefitolimod（TLR9激动剂）联合3BNC117+10-1074（2种bnAbs）对于ART中断（ATI）HIV-1感染者病毒学控制的影响^[21]。结果显示：与安慰剂/安慰剂组相比，Lefitolimod/安慰剂组、安慰剂/bnAbs组和Lefitolimod/bnAbs组的中位失去病毒学控制时间分别延迟了0.5周（P=0.49）、12.5周（P=0.003）和9.5周（P=0.004）。与非bNAbs组相比，bNAbs组的病毒倍增时间更慢，干预措施总体是安全的。未观察到Lefitolimod带来的额外获益。尽管血浆bNAbs水平低于治疗水平，但安慰剂/bNAbs组仍有36%的患者在25周的ATI后保持了病毒学控制。尽管免疫疗法联合Lefitolimod并没有达到无ART的HIV-1控制，但bNAbs可能是未来HIV-1治愈策略的重要组成部分。

 

△ATI 25周期间病毒动力学和失去病毒学控制时间

 

还有研究机构开展了类似的相关研究，如IL-15超级激动剂N-803联合bnAbs的Ⅰ期试验^[22]。此外，长效ARV药物联合bnAbs也是重要的探索方向，如CAB＋VRC07-523LS的Ⅱ期研究^[23]，以及LEN＋GS-5423＋GS-2872的Ⅱ期研究^[24]，两项研究预计将于2024年5月和2025年3月初步完成，期待相关研究结果的披露，也希望更多患者能够从这些潜在治愈性疗法中获益。

 

参考文献

 

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李凌华 教授

 

医学博士，博士生导师，主任医师

 

广州医科大学附属市八医院感染病中心主任

 

广东省杰出青年医学人才，广州市高层次卫生人才医学重点人才，担中国性病艾滋病防治协会HIV合并肝病专业委员会副主任委员、广东省性病艾滋病防治协会预防与阻断专业委员会主任委员。承担或参与多项国家“十二五”、“三五”重大科技专项艾滋病课题，获得国家自然基金、美国NIH Fogarty、广东省自然基金及广州市科技局民生项目等多项基金资助，广州市医学重点学科（传染科）和广州市高水平临床重点专科（病毒性传染病）的负责人，已发表100余篇SCI和中文核心期刊文章。2019年获得广东省科技进步二等奖，2022年获得广东省医院协会“天晴杯”广东省优秀临床科主任称号。

 

来源：《感染医线》

 

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