编者按：成功治疗的结核病患者仍面临较高的复发风险，开发预防复发性肺结核的疫苗也成为结核病预防的重要方向。在刚刚结束的第31届反转录病毒和机会性感染（CROI 2024）大会上，以延迟摘要（Late breaking abtract）形式入选口头报告的一项研究（摘要号：210）显示，新型结核病H56:IC31疫苗虽然未能降低结核病复发率，但提高了接种者的体液免疫和细胞免疫应答反应。这是首个报道结核病疫苗用于预防复发的临床多中心、随机对照研究（RCT）。《感染医线》特邀深圳市第三人民医院卢水华教授组建结核病研究进展解读团队，对该项研究进行介绍和点评如下。

 

研究简介

 

摘要号：210

 

Efficacy, Safety, and Immunogenicity of H56:IC31 Vaccine for Prevention of Recurrent TB 

 

H56:IC31疫苗预防复发性结核病的有效性、安全性和免疫原性

 

背景：

 

结核病（TB）患者在完成治疗后被认为已治愈，但仍有较高的疾病复发风险。结核病候选疫苗H56:IC31已在1/2期研究中显示出安全性和免疫原性，包括在接受治疗的结核病患者中。H56:IC31是否能降低结核病复发的风险尚不清楚。

 

方法：

 

在南非和坦桑尼亚进行的一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的试验中，纳入了18-60岁的参与者，这些参与者均未感染HIV，在完成药物敏感性肺结核治疗后痰涂片呈阴性。参与者被随机分配（1:1）接受两个剂量的H56：IC31或安慰剂（间隔56天），并随访1年。研究的主要终点是培养证实的肺结核复发。95%置信区间（95%CI）的疫苗效力（VE）估计值来自Cox比例风险模型。研究的次要终点包括结核病复发或再感染（通过配对痰样本的全基因组测序区分）、安全性和免疫原性。

 

结果：

 

研究共入组831名参与者（平均年龄34.7岁，27.6%为女性，66.1%为非洲黑人，76%来自南非），其中415名接受H56:IC31治疗，416名接受安慰剂治疗。在初步分析中，H56:IC31组400名参与者中有23名（12例复发，8例再感染，3例不确定）（5.8%）观察到结核复发，而安慰剂组406名参与者中有14名（6例复发，7例再感染，1例不确定）（3.4%）观察到结核病复发。预防再发（recurrence）的疫苗效力（VE）为-73.8%（95%CI：-246.9至9.8%，P=0.10）。预防复发（relapse）的VE为-116.1%（-522.2至16.3%，P=0.11），预防再感染（reinfection）的VE为-21.1%（-245.3至56.5%，P=0.71）。

 

 

与安慰剂组相比，H56:IC31组的参与者报告了更多的轻度至中度局部注射反应。未观察到与H56:IC31相关的严重不良事件。接受H56:IC31的参与者产生了强大的H56特异性CD4+ T细胞应答和H56特异性体液（血清IgG）应答。

 

结论：

 

这是首次报道的以预防复发性结核病设计的试验。肺结核治疗结束后接种H56:IC31疫苗并不能降低结核病复发的风险。H56:IC31具有良好的耐受性和免疫原性，但可能增加了内源性菌株复发的风险。

 

研究点评

 

结核分枝杆菌仍是因单一传染性病原体死亡的主要原因。卡介苗（BCG）是目前唯一的结核病预防疫苗，目标人群为婴儿和新生儿，全球的接种率约为90%。尽管如此，每20秒就有1人死于结核病（TB）。BCG的有效保护率为0%到80%不等，其保护效力会随着年龄的增长而降低，既不能预防大部分成人结核感染和发病，也不能防止潜伏感染者发病和结核病复发。因此，近年来，结核病研究领域的一大趋势是探索适用于所有年龄段、感染和未感染Mtb、安全且有效的新型结核病疫苗。

 

新型结核病疫苗研究主要集中于3类，即替代BCG的初免预防疫苗、BCG初免后加强用预防疫苗和潜伏感染者治疗性疫苗。目前，已有16种新型结核病疫苗正在进行临床试验，包括分枝杆菌减毒活疫苗（如MTBVAC）、分枝杆菌灭活疫苗或提取物疫苗（如Mycobacterium Vaccae、MIP）、病毒载体疫苗（如MVA85A、ChAdOx1 85A）、亚单位/佐剂疫苗（如M72/AS01E、AEC/BC02）和mRNA疫苗（如BNT164）等，但至今仍未有新型结核病疫苗成功上市。

 

H56:IC31亚单位疫苗是针对感染不同阶段设计的新型多阶段疫苗，由Mtb分泌抗原Ag85B与ESAT-6、Mtb潜伏相关抗原Rv2660c和IC31佐剂组成，可增强细胞和体液免疫反应。H56:IC31疫苗已在临床I/II期研究中被证明，无论在感染和未感染Mtb的个体中都具有较好的安全性和免疫原性，且能诱导持久的抗原特异性Th1反应。

 

完成治疗后被视为治愈的TB患者仍有较高的复发风险，H56:IC31疫苗聚焦于该类人群，在南非和坦桑尼亚进行了一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、事件驱动的临床试验。招募了831名年龄在18-60岁之间、未感染HIV、完成药物敏感性肺结核治疗且痰涂片阴性的参与者。参与者被随机1:1分配接种两剂H56:IC31或安慰剂，随访1年。H56:IC31组的400名参与者中有23人（5.8%）观察到结核病复发（12人复发、8人再感染、3人不确定），安慰剂组的406名参与者中有14人（3.4%）观察到结核病复发（6人复发、7人再感染、1人不确定）。与安慰剂组相比，H56:IC31组的参与者报告了更多轻度至中度的局部注射反应，且未观察到相关严重不良反应。值得关注的是，接种H56:IC31的参与者产生了强烈的H56特异性CD4+T细胞反应和H56特异性体液免疫（血清IgG）反应。

 

综上所述，成功治疗的TB患者比例是监测终结结核病战略进展情况的关键指标，开发预防复发性肺结核的疫苗亦成为结核病预防的重要方向。H56:IC31疫苗虽然未能降低结核复发率，但提高了接种者的体液免疫和细胞免疫应答反应，为实现开发预防复发性肺结核疫苗的目标带来了希望。

 

 

卢水华 教授

 

教授，主任医师，二级教授，博士生导师

 

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任

 

担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家

 

长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用

 

 

王小敏

 

深圳国家感染性疾病临床医学研究中心，博士、副教授、硕士研究生导师

 

主要从事细菌突破血脑屏障机制、结核分枝杆菌流行和耐药机制的研究。获江苏省科技进步三等奖1次；主持国家自然科学基金3项，省部级课题6项；以第一作者或通讯作者发表SCI和中文核心期刊30余篇；参编专著4本。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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