编者按：近年来，代表了结核病全面治疗的泛结核病治疗（PAN-TB）理念有了许多发展突破，这类适用于所有类型结核病患者的通用疗法，不受到传统抗结核药物是否有耐药性（即不需要检测传统抗结核药物的耐药性）等限制，具有简化治疗、缩短疗程等优势。在刚刚结束的第31届反转录病毒和机会性感染（CROI 2024）大会上，以新突破性摘要（Late breaking abtract）形式入选口头报告的一项2b/c期研究（摘要号：163），探讨了4个月Quabodepistat、Delamanid和贝达喹啉方案治疗肺结核的疗效和安全性。《感染医线》特邀深圳市第三人民医院卢水华教授组建结核病研究进展解读团队，对该项研究进行介绍和点评如下。

 

研究简介

 

摘要号：163

 

A 4-Month Regimen of Quabodepistat, Delamanid, and Bedaquiline for Pulmonary TB: Interim Results

 

一种Quabodepistat、德拉马尼和贝达喹啉4个月方案治疗肺结核：中期结果

 

背景：

 

对药物敏感和耐药的结核分枝杆菌菌株有效的短期、强效和安全的抗结核（TB）药物仍然是迫切需要的。Quabodepistat（QBS，原名OPC-167832）是一种新型抗结核药，作用靶点为十异戊二烯磷酰基-β-D-核糖2′-氧化酶（DPRE1）。在先前的一项研究中，QBS与Delamanid（DLM）和贝达喹啉（BDQ）联合使用14天，在药物敏感性肺结核（DS-TB）患者中具有良好的耐受性，并表现出与标准治疗方案RHEZ（利福平、异烟肼、乙胺丁醇和吡嗪酰胺）相似的早期杀菌活性。

 

方法：

 

这项2b/c期随机试验（NCT05221502）的中期分析评估了与6个月RHEZ治疗相比，QBS联合DLM和BDQ治疗DS-TB患者4个月的安全性、有效性和药代动力学。参与者被随机分配（1:2:2:1，根据胸部X线双侧空洞和HIV状态分层）至每日一次QBS 10 mg、30 mg或90 mg联合DLM和BDQ，或RHEZ。随访期（至随机化后52周）正在进行中。主要终点是在治疗期结束时实现痰培养转化（SCC）的参与者比例。此处报告了117/122（96%）随机参与者完成研究治疗后的中期结果。

 

结果：

 

在登记入组时，大多数参与者为男性（65%），非洲黑人（68%），中位年龄为31岁（18-65岁），中位BMI为19 kg/m²，双侧空洞患者占19%，所有（100%）患者均为HIV阴性。在改良意向治疗人群（n=121）中，合并QBS组（QBS 10 mg、30 mg或90 mg联合DLM和BDQ）和RHEZ组在治疗结束时的SCC分别为96%（96/100）和91%（19/21）（见下表）。在符合方案分析中观察到相似的SCC发生率（n=108）。

 

 

在QBS 10-mg、30-mg、90-mg组和RHEZ组中，至少有一类≥3级AIDS不良事件（AE）的参与者百分比分别为15%、12%、11%和5%。有一例患者（QBS 30-mg组）因严重/恶化结核病死亡而中断治疗。没有严重的不良事件归因于试验药物。未报告有临床意义的QTc延长、QTc延长≥500 ms或肝酶（ALT/AST）升高≥5倍正常值上限等事件。

 

结论：

 

在本中期分析中，以QBS为基础的三种药物治疗方案获得了较高的SCC率。该方案总体上耐受性良好，值得进一步研究。

 

研究点评

 

近年来，PAN-TB（泛结核病治疗）代表了一种全面的结核病治疗方法，旨在开发一种适用于所有类型结核病患者的通用疗法，无论他们对传统抗结核药物是否有耐药性（即不需要检测传统抗结核药物的耐药性）。这项研究方向专注于简化治疗流程，缩短疗程时间，以及最小化耐药性发展的风险。

 

PAN-TB研究的关键方面包括：（1）药物组合：开发能够有效治疗所有形式结核病的新药物组合，包括多药耐药性结核病（MDR-TB）和广泛耐药性结核病（XDR-TB）。（2）治疗时长：缩短治疗周期，以减轻患者负担并提高对治疗的依从性。（3）安全性和耐受性：确保新治疗方案的安全性和耐受性，适合全球范围内的广泛应用。（4）全球适用性：创建在不同患者群体中有效的治疗方案，考虑到不同地区可能存在的遗传变异和耐药性模式。PAN-TB治疗研究的追求是一个前瞻性和具有挑战性的努力，需要跨学科和国际合作。这种研究对于提高结核病治疗的有效性不仅至关重要，而且对全球公共卫生具有重大意义。

 

如上所述，PAN-TB的关键之一在于研发有效的新药和药物组合。其中，Quabodepistat（Q），曾被称为OPC-167832或简称OPC，是一种正在研究中的抗结核药物，其作用靶点为结核分枝杆菌的decaprenylphosphoryl-β-D-ribose 2′-oxidase（DprE1）。相关临床试验包括：

 

（1）XBOS研究

 

加速结核病新疗法项目合作项目[ The Project to Accelerate New Treatments for Tuberculosis（PAN-TB） collaboration ]，于2020-2023年进行了药代动力学和复发小鼠模型（RMM）研究，其数据现已通过关键路径研究所数据存档平台提供。这些临床前研究评估了七种优先抗结核药物和候选药物的新型四药联合药代动力学和联合疗效：Bedaquiline（B）、Pretomanid（Pa）、Sutezolid（Sut）、GSK286（286）、GSK830（830）、Delamanid（Del）和Quabodepistat（Q，或QBS）。

 

PAN-TB合作项目于2023年8月9日宣布，开始进行一项2b/c期临床试验（NCT05971602）。研究药物包括五种抗生素：贝达喹啉、德拉马尼、普托马尼、Quabodepistat和Sutezolid。实验臂包括两个：DBQS方案：德拉马尼、贝达喹啉、Quabodepistat和Sutezolid；PBQS方案：普托马尼、贝达喹啉、Quabodepistat和Sutezolid。DBQS和PBQS统称为XBOS方案。研究第一阶段将纳入129名药物敏感性结核病患者，实验臂疗程为17周（4个月），对照臂为6个月的HRZE标准治疗。根据第一阶段的研究结果，将会有第二、第三阶段的研究开展。

 

（2）QDB研究

 

在前期研究中，QBS与德拉马尼和贝达喹啉联合使用14天，显示了与标准抗结核药物组合HREZ类似的早期杀菌活性，并在药物敏感性肺结核患者中表现出良好的耐受性。

 

在随后的多中心、2b/c 期、开放标签、随机、剂量发现试验（NCT05221502）中，评估Quabodepistat（不同剂量组）与德拉马尼、贝达喹啉三药联用4个月治疗药物敏感性肺结核患者，并与标准治疗方案进行比较。本研究重点是安全性、有效性和药代动力学。主要衡量指标是治疗结束时实现痰培养转阴（SCC）的参与者比例。研究组近日公布了中期报告。参与者人口统计学特征：大多数为男性，黑非洲人种，中位年龄为 31 岁。所有参与者均为HIV阴性。中期结果：与 RHEZ 治疗组（91%）相比，QBS 治疗组的SCC较高（96%）。治疗方案的耐受性普遍良好。出现了一些不良事件，QBS 30 毫克治疗组有一例因严重结核病而中断治疗。结论：以QBS为基础的治疗方案显示出较高的疗效和可耐受的安全性。该研究结果支持对该方案进行进一步研究。

 

QDB研究带来了一些启示。为期4个月的治疗方案如果取得成功，将大大提高患者的依从性，减轻长期结核病治疗的负担。治疗药物敏感型肺结核的良好结果表明，标准治疗方法有可能发生转变。该疗法的耐受性至关重要，特别是考虑到结核病的严重性和流行率。

 

未来，还需要观察长期疗效和复发率；在更多样化的人群（包括不同种族和HIV阳性者）中测试该疗法将非常有价值。进一步的研究可能包括将该疗法与其他新出现的结核病治疗方法进行比较。

 

综上所述，PAN-TB是结核病治疗领域的重要发展方向，新药和新方案是实现PAN-TB治疗的关键。XBOS方案研究和QDB方案研究都是基于Quabodepistat的临床试验，背景方案中包括一些其他的强效新药（如贝达喹啉，普托马尼/德拉马尼，Sutezolid等）。QDB研究的中期报告成果显著，为实现PAN-TB目标带来了希望。

 

 

卢水华 教授

 

教授，主任医师，二级教授，博士生导师

 

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任

 

担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家

 

长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用

 

 

付亮

 

国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院肺病二科主治医师

 

南方医科大学呼吸病学硕士，首都医科大学结核病学博士。国家卫生健康委员会司“全球卫生人才后备库”人员。主要研究方向为耐多药结核病全口服短程治疗，非结核分枝杆菌病新方案治疗，结核病快速无创诊断等。中国防痨协会非结核分枝杆菌病专业分会委员；中国防痨协会临床试验专业分会委员。医学参考报结核病学频道编委。参与编写国内结核病指南1项，共识4项，书籍6本。发表中文文章15篇，英文1篇。主持市级课题1项，参与市级课题3项、省级课题1项、国家级课题1项。

 

南方医科大学呼吸病学硕士，首都医科大学结核病学博士。国家卫生健康委员会司“全球卫生人才后备库”人员。中国防痨协会非结核分枝杆菌病分会委员、临床试验分会委员；中华医学会结核病分会科学研究委员会委员。新发传染病杂志，编委。参与编写指南1项，共识5项，书籍6本。设计并负责一项耐多药结核病治疗的全国多中心研究（在研）。近2年获得科研资助140万元。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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