编者按：近年来，探索更短疗程和更有效的药物组合治疗药物敏感性结核病（DS-TB）已经成为结核病研究领域的一大研究趋势，旨在减少不良反应、提升治疗依从性以及提高治疗效率和资源利用。既往已经报道了Study 31/A5349、SHINE、TRUNCATE-TB等研究。在刚刚结束的第31届反转录病毒和机会性感染（CROI 2024）大会上，以新突破性摘要（Late breaking abtract）形式入选口头报告的一项IIc期研究（摘要号：164），探讨了3个月含氯法齐明/利福喷丁方案治疗DS-TB的疗效和安全性。《感染医线》特邀深圳市第三人民医院卢水华教授组建结核病研究进展解读团队，对该项研究进行介绍和点评如下。

 

研究简介

 

摘要号：164

 

Provisional Results From a 3-month Clofazimine/Rifapentine Containing Regimen for Drug-Sensitive TB

 

含氯法齐明/利福喷丁的3个月方案治疗药物敏感性结核病的初步结果

 

背景：

 

CLO-FAST（ACTG A5362；NCT04311502）是一项随机、对照、开放标签的IIc期临床试验，旨在评估3个月的利福喷丁（P，每日1200mg）/氯法齐明（CFZ，前三周每日300mg，之后100mg）治疗方案（8w HPZEC/ 5w HPZC）与6个月的标准治疗方案（SOC）治疗药物敏感性（DS）结核病的安全性和有效性，后者因缺乏临床疗效而提前停止招募。此处报告了截至2023年9月25日的数据结果，当时最后一名参与者完成了研究治疗。

 

方法：

 

在马拉维、津巴布韦、南非、印度和海地的六个地点招募成人DS患者。随机分组，根据HIV状态和胸部X线检查的晚期疾病进行分层，分为：第1组（13周实验方案）接受3PHZEC；第2组（26周SOC）接受2RHZE/4RH；C组（无CFZ负荷的PK亚组，然后SOC）则为1PHZEC/1RHZE/4RH。研究的主要结局是第1组和第2组在第12周达到稳定液体培养转换的时间（有效性）和第65周出现≥3级AE的比例（安全性）。第1组和第2组在第65周出现不良临床/细菌学结局的比例是研究的关键次要结局。

 

结果：

 

在2021年6月至2023年4月期间，当试验根据DSMB建议因无效而终止时，我们将110名计划参与者中的58名纳入第1组，将55名计划参与者中的31名纳入第2组，将20名计划参与者中的15名纳入C组。大多数参与者为男性（79%），29%为HIV感染者（中位基线CD4⁺ 细胞计数问哦265cells/mm³，IQR 185-379cell/mm³）。71%的患者患有影像学上的晚期结核病，25%的患者在入院时为3+涂片阳性。中位研究随访时间（IQR）为50.2周（39.7，57.6周）。到第12周，第1组中89%（n=48）的参与者和第2组中90%（n=28）的参与者实现了稳定的培养转化（校正HR 1.17，90%CI：0.79至1.73，校正了基线HIV状态和晚期疾病的存在）。受第1组肌酐清除率变化的影响，第1组中出现≥3级不良事件的参与者的累积比例（46%）高于第2组（16%）（差异30%，90%CI：14-45%）。第1组和第2组参与者的不良结局累积发生率分别为49%（95%CI：34-67%）和34%（95%CI：19-58%）（差异-15%，95%CI：-41%至11%）。下表描述了临床/细菌学不良结局事件。

 

 

结论：

 

含CFZ和利福喷丁的13周治疗方案对DS-TB疗效欠佳。尽管第12周的培养转化率较高，但SOC组的不良事件发生率也较高。

 

研究点评

 

近年来，结核病研究领域的一大趋势是探索更短疗程和更有效的药物组合治疗药物敏感性结核病（DS-TB）。这一趋势背后的关键动因和目标包括：（1）提升患者依从性：标准治疗方案（HRZE）通常持续6个月或更长，给患者带来巨大负担，易导致治疗中断或不完整，进而可能导致治疗失败和耐药性发展。短疗程旨在减轻患者负担，提高治疗完成率。（2）减少不良反应：长期使用抗结核药物可能增加不良反应风险，尤其是肝毒性等副作用。短疗程有望减轻这些风险。（3）提高治疗效率和资源利用：短疗程治疗能够提升医疗资源使用效率，特别是在资源有限环境中，对公共卫生改善具有重要意义。

 

短疗程治疗研究的成功案例包括：（1）Study 31/A5349：通过使用高剂量利福喷丁替代利福平，以及莫西沙星替代乙胺丁醇，将疗程缩短至4个月。（2）SHINE研究：针对病情较轻的儿童和青少年，将标准疗程缩短至4个月。（3）TRUNCATE-TB研究：利用贝达喹啉+利奈唑胺替代利福平进行2个月的强化治疗，或根据治疗反应调整至3个月，如效果欠佳则转为标准治疗。该策略将总疗程缩短至86天。这三项研究分别在2021年、2022年和2023年发表，代表了短疗程治疗的重要进展。

 

Clo-Fast研究于同期开展，试图通过在标准方案中加入氯法齐明，并用高剂量利福喷丁替换利福平，探索新的治疗方案。氯法齐明原用于治疗麻风病，近年在抗结核治疗中地位提升，通过干扰结核杆菌的细胞膜和电子传递链发挥作用；对耐多药和广泛耐药的结核杆菌株有效，是WHO推荐的耐多药结核病治疗药物之一；主要副作用包括皮肤变色、胃肠道不适和QT间期延长。近年来，利福喷丁的抗结核效果也受到重视，多数研究建议使用较高剂量。较高剂量的利福喷丁可能在短疗程治疗中更有效。

 

然而，Clo-Fast研究并未获得成功，可能原因包括：

 

（1）药物方案有效性不足：3个月的疗程（包含高剂量利福喷丁和氯法齐明）未能达到与6个月标准治疗方案相同的治疗效果，尽管12周时两组的稳定培养转换率相近，但短疗程治疗DS-TB的有效性不足。

 

（2）不良事件发生率较高：实验组出现的不良事件（尤其是与肌酐清除率变化相关）比例高于标准治疗组，可能暗示短疗程方案的安全性不及标准治疗，影响整体治疗效果。氯法齐明主要通过粪便排泄，仅小部分通过尿液排泄，在肾脏功能减退的患者中排泄可能不受显著影响，通常不需调整剂量。实验组肾脏不良事件的原因仍需进一步分析，需警惕高剂量利福喷丁带来的肾脏毒性，或方案中药物相互作用带来的肾脏毒性。

 

（3）不良结局概率较高：实验组的不良结局（临床/细菌学）累积概率高于标准治疗组，可能因短疗程治疗未能彻底清除感染或有效预防复发。与TRUNCATE-TB研究相比，Clo-Fast研究的治疗方案可能疗效欠佳；前者使用了两种WHO A组推荐药物（即贝达喹啉和利奈唑胺）且未使用利福霉素类），而后者仅使用了一种WHO B组推荐药物（即氯法齐明）并用了高剂量利福喷丁）。

 

（4）样本量不足和提前终止：研究未达预期效果而提前终止，参与人数未达计划样本量，可能限制了研究结果的统计功效和结论可靠性。

 

（5）人群和病情多样性：研究跨越不同国家，参与者具有不同人口统计特征和疾病状态（如HIV感染和结核病严重程度），这种多样性可能影响治疗反应和不良事件发生。

 

综上所述，Clo-Fast研究在尝试缩短DS-TB治疗疗程方面具有创新性，但它最终未能达到预期的疗效和安全性目标。这一研究结果强调了在开发新型短疗程治疗方案时，既要充分考虑疗效，也要关注安全性和患者的个体差异。此外，Clo-Fast研究也展示了在进行这类试验时面临的挑战，包括选择适当的药物组合以及确保足够的样本量以获得统计上有意义的结果。

 

尽管这项研究未能成功，但其经验和教训对未来的结核病治疗研究至关重要。它促使我们反思当前的治疗策略，探索更多创新方法，并在未来的临床试验中采取更周全的研究设计。对于结核病治疗的未来而言，持续的研究、创新和适应性调整将是关键。

 

 

卢水华 教授

 

教授，主任医师，二级教授，博士生导师

 

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任

 

担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家

 

长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用

 

 

付亮

 

国家感染性疾病临床医学研究中心/深圳市第三人民医院肺病二科主治医师

 

南方医科大学呼吸病学硕士，首都医科大学结核病学博士。国家卫生健康委员会司“全球卫生人才后备库”人员。主要研究方向为耐多药结核病全口服短程治疗，非结核分枝杆菌病新方案治疗，结核病快速无创诊断等。中国防痨协会非结核分枝杆菌病专业分会委员；中国防痨协会临床试验专业分会委员。医学参考报结核病学频道编委。参与编写国内结核病指南1项，共识4项，书籍6本。发表中文文章15篇，英文1篇。主持市级课题1项，参与市级课题3项、省级课题1项、国家级课题1项。

 

南方医科大学呼吸病学硕士，首都医科大学结核病学博士。国家卫生健康委员会司“全球卫生人才后备库”人员。中国防痨协会非结核分枝杆菌病分会委员、临床试验分会委员；中华医学会结核病分会科学研究委员会委员。新发传染病杂志，编委。参与编写指南1项，共识5项，书籍6本。设计并负责一项耐多药结核病治疗的全国多中心研究（在研）。近2年获得科研资助140万元。

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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