编者按：中性粒细胞缺乏（粒缺）伴发热（FN）对血液恶性肿瘤等免疫功能低下的患者带来巨大的感染威胁，也是临床抗感染治疗的难点之一，而目前仅有“三剑客”等有限的抗菌药治疗选择。在近日举行的中华医学会第四次全国细菌真菌感染学术会议（BISC 2024）上，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心曹清教授带来了《挑战CRO感染难题》的精彩报告，阐述了FN患者耐药细菌感染的流行趋势、治疗现状，并介绍了新型大环内酯类药物在CRO抗感染治疗中的优势。

 

FN耐药细菌感染堪忧

 

粒缺是血液科患者的常见并发症，多见于血液肿瘤及肿瘤化疗后，在血液肿瘤接受≥1个疗程化疗的患者，FN发生率可达80%以上^[1-2]；在临床各类FN患者中，有84.7%为血液系统恶性肿瘤^[3]。中性粒细胞缺乏可增加感染风险，且随着中性粒细胞减少程度和持续时间增加而增加，相关研究显示粒缺持续21天的发热发生率可达81.9%^[4]；当中性粒细胞计数（ANC）降至＜500/μL时严重机会性感染风险显著增加^[5]。为了更好地进行感染防治，中国临床肿瘤学会（CSCO）和中国抗癌协会（CACA）相关指南提出了血液肿瘤患者不同化疗方案FN的发生风险。

 

FN以肺部感染最常见，其后为上呼吸道、胃肠道及血流感染等^[4]；且革兰阴性（G-）菌是FN的主要致病菌，占比大约为78%^[7-8]。近年来，我国碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）处于高位流行态势，2023年中国细菌耐药监测网（CHINET）数据显示2023年肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌对亚胺培南和美罗培南耐药的耐药率为24.8%和26.0%、73.4%和73.7%、21.9%和17.4%^[9]。此外，我国碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌（CRE）感染的平均发病率为4.05例/10万，高于欧洲（1.3例/10万）和美国（2.93例/10万）^[10]。

 

血液科FN人群是CRO感染的“重灾区”，以肺炎克雷伯菌属、假单胞菌属、不动杆菌属最常见，全球荟萃分析^[11]显示假单胞菌属、不动杆菌属对碳青霉烯类的中位耐药率分别约为19%、58%；而且碳青霉烯耐药患者的中位死亡率可达50%，在发生休克的FN患者中有高达46.7%的患者存在CRO感染，是无休克患者（14.1%）的3倍多。此外，巴西较大样本（n=1305）的回顾性研究显示CRO是FN患者休克和早期死亡的独立危险因素，大肠埃希菌（OR 8.47）、肠杆菌目细菌（OR 7.53）、不动杆菌属（OR 6.95）菌血症的休克风险增加6倍以上，肺炎克雷伯（OR 5.91）菌血症的早期死亡风险增加近5倍^[12]。

 

△系统综述和荟萃分析：FN患者碳青霉烯类耐药血流感染（BSI）的分布、特征和结局[11]

 

FN抗感染治疗挑战不断

 

中性粒细胞在人体清除病原菌感染方面发挥重要作用，通过吞噬作用和细胞内降解、释放颗粒以及形成胞外陷阱捕获和消灭入侵微生物^[13]；而且中性粒细胞对宿主感染和免疫系统的应答也发挥重要影响^[14]。FN患者没有足够的中性粒细胞而无法清除病原菌，增加了抗感染治疗难度。国内指南认为发热是粒缺患者是应用抗菌药物的指征^[1]。一旦出现发热需尽快用药，否则预后显著下降，大样本（n=3219）回顾性研究显示，FN患者在发热2小时内用药的30天死亡率显著低于发热24小时后用药（5% vs. 13%，P＜0.01）^[15]。

 

△发热是粒缺应用抗菌药的指征，回顾性研究显示延迟用药患者预后更差^[15]

 

针对CRO的抗感染治疗，目前国内主要依赖于“三剑客”，即多黏菌素类、替加环素、头孢他啶-阿维巴坦，但这些药物存在不同的局限性，包括耐药性、临床效果不佳以及多种毒性风险等^[9,16-19]，例如：多黏菌素的肾毒性和神经毒性较高，容易发生异质性耐药导致治疗失败，且不同品类多黏菌素之间的剂量换算复杂；替加环素的肺组织浓度不足导致临床需要加大剂量，增加肝损伤、凝血障碍等风险；头孢他啶-阿维巴坦抑酶谱较窄，对MDM金属酶型100%无效，且耐药率有增长趋势。因此，亟需引入更多新型抗菌药，为CRO抗感染治疗增加更多选择。

 

免疫激活助力CRO抗感染

 

抗生素耐药与免疫反应相关，免疫激活可能成为防止细菌耐药的新策略。有越来越多证据表明抗生素耐药性突变可进一步调节免疫效应机制，具有双重作用^[20]；部分新型抗生素通过先天性和适应性免疫激活对抗耐药性革兰氏阴性菌，并避免了耐药性的产生^[21]。Zumla A等人发表于《柳叶刀-感染病学》的综述明确指出，激活先天性和适应性免疫反应是抗感染治疗关键^[22]。

 

近年来，国内外新型抗菌药的研发瞄准了CRO的抗感染治疗，并涌现了许多展现巨大潜力的新型药物，包括毒副作用更小的多黏菌素类药物，将四环素进行改构创新而产生的氟环素类药物，以及众多新型的酶抑制剂复合制剂。然而，在这些创新药物中鲜有中国自主研发的新型药物。

 

可利霉素（Carrimycin）是中国自主研发的新型大环内酯类抗菌药，是全球首个利用合成生物学技术获得的生物活性物质，是具有临床价值的基因工程药物。该药物通过基因工程技术产生含有异戊酰基侧链全新结构的生物活性物质，动物模型及体内模型研究显示针对CRO的抗菌活性强，肺组织浓度高、起效快^[23-24]；而且临床研究显示可利霉素在肿瘤脓毒症患者中表现出显著免疫调节及抗炎作用^[25]，真实世界研究验证了可利霉素治疗CRO感染的临床可靠性，治疗有效率为81.18%，近七成患者的血液学炎性指标出现好转^[26]。

 

△可利霉素在肿瘤脓毒症患者中表现出显著免疫调节及抗炎作用[25]

 

总结

 

粒缺是血液科常见并发症，易导致感染发热，尤以肺部感染为主；而且血液科FN人群是CRO感染的“重灾区”，FN患者的中性粒细胞减少导致免疫系统难以消除病原菌，大大增加了抗感染治疗难度。目前CRO抗感染治疗仍以头孢他啶/阿维巴坦、多黏菌素和替加环素“三剑客”为主，但耐药性仍无法避免，导致抗菌效果不佳，且存在多种毒性风险；最新研究提示，免疫反应与抗生素耐药相关，激活免疫可能成为FN抗感染新方向。可利霉素是我国自主研发的新型大环内酯类抗菌药，除了抗菌谱广、活性强、组织浓度高、疗效和安全性好等优势以外，可利霉素还可上调中性粒细胞等免疫细胞数量，调节宿主先天性免疫和适应性免疫功能，增强抗感染作用。

 

参考文献

 

[1]中华医学会血液学分会,中国医师协会血液科医师分会.中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南[J].中华血液学杂志,2012,33(8):693-696.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2012.08.032.

 

[2]Fioredda F, Skokowa J, Tamary H, et al. The European Guidelines on Diagnosis and Management of Neutropenia in Adults and Children: A Consensus Between the European Hematology Association and the EuNet-INNOCHRON COST Action [published correction appears in Hemasphere. 2023 Apr 27;7(5):e897]. Hemasphere. 2023;7(4):e872. Published 2023 Mar 30. doi:10.1097/HS9.0000000000000872

 

[3]Joudeh N, Sawafta E, Abu Taha A, et al. Epidemiology and source of infection in cancer patients with febrile neutropenia: an experience from a developing country. BMC Infect Dis. 2023;23(1):106. Published 2023 Feb 22. doi:10.1186/s12879-023-08058-6

 

[4]闫晨华,徐婷,郑晓云,孙洁,段显林,谷景立,赵川莉,朱骏,吴玉红.中国血液病患者中性粒细胞缺乏伴发热的多中心、前瞻性流行病学研究[J].中华血液学杂志,2016,37(3):177-182.DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2016.03.001.

 

[5]中国临床肿瘤学会（ CSCO）肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南（2021）

 

[6]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会, 中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2023, 45(7):575-583.

 

[7]朱国庆,徐春晖,林青松,等. 2014-2018年儿童恶性血液病患者中性粒细胞缺乏期血流感染病原学和临床特征分析[J].中华血液学杂志, 2020, 41（8）:655-660

 

[8]李志超,朱骏,王椿,等. 上海地区粒细胞缺乏伴肺部感染血液病患者呼吸道分离细菌及耐药性多中心回顾性研究. 中国感染控制杂志. 2019年第11期1025-1031

 

[9]CHINET中国细菌耐药监测结果（2023年1-12月）：www.chinets.com

 

[10]Zhang Y, Wang Q, Yin Y, et al. Epidemiology of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections: Report from the China CRE Network. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(2):e01882-17. Published 2018 Jan 25. doi:10.1128/AAC.01882-17

 

[11]Righi E, Peri AM, Harris PN, et al. Global prevalence of carbapenem resistance in neutropenic patients and association with mortality and carbapenem use: systematic review and meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2017;72(3):668-677. doi:10.1093/jac/dkw459

 

[12]Guarana M, Nucci M, Nouér SA. Shock and Early Death in Hematologic Patients with Febrile Neutropenia. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(11):e01250-19. Published 2019 Oct 22. doi:10.1128/AAC.01250-19

 

[13]Rosales C. Neutrophil: A Cell with Many Roles in Inflammation or Several Cell Types?. Front Physiol. 2018;9:113. Published 2018 Feb 20. doi:10.3389/fphys.2018.00113

 

[14]Link H. Supportive therapy in medical therapy of head and neck tumors. GMS Curr Top Otorhinolaryngol Head Neck Surg. 2012;11:Doc01. doi:10.3205/cto000083

 

[15]Daniels LM, Durani U, Barreto JN, et al. Impact of time to antibiotic on hospital stay, intensive care unit admission, and mortality in febrile neutropenia. Support Care Cancer. 2019;27(11):4171-4177. doi:10.1007/s00520-019-04701-8

 

[16]中国医药教育协会感染疾病专业委员会, 等. 中国多黏菌素类抗菌药物临床合理应用多学科专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志,2021,44(4):292-310.

 

[17]Genteluci GL, de Souza PA, Gomes DBC, et al. Polymyxin B Heteroresistance and Adaptive Resistance in Multidrug- and Extremely Drug-Resistant Acinetobacter baumannii. Curr Microbiol. 2020;77(9):2300-2306. doi:10.1007/s00284-020-02064-6

 

[18]Srinivas P, Hunt LN, Pouch SM, et al. Detection of colistin heteroresistance in Acinetobacter baumannii from blood and respiratory isolates. Diagn Microbiol Infect Dis. 2018;91(2):194-198. doi:10.1016/j.diagmicrobio.2018.01.028

 

[19]https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-drug-safety-communication-increased-risk-death-tygacil-tigecycline-compared-other-antibiotics#ds

 

[20]Jahan N, Patton T, O'Keeffe M. The Influence of Antibiotic Resistance on Innate Immune Responses to Staphylococcus aureus Infection. Antibiotics (Basel). 2022 Apr 19;11(5):542. 2. Li RS, [21]Liu J, Wen C, Shi Y, Ling J, Cao Q, Wang L, Shi H, Huang CZ, Li N. Transformable nano-antibiotics for mechanotherapy and immune activation against drug-resistant Gram- negative bacteria. Sci Adv. 2023 Aug 25;9(34):eadg9601.

 

[22]Zumla A, Rao M, Wallis RS, et al. Host-directed therapies for infectious diseases: current status, recent progress, and future prospects. Lancet Infect Dis. 2016;16(4):e47-e63. doi:10.1016/S1473-3099(16)00078-5

 

来源：《感染医线》

 

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