编者按：新生儿脓毒症是指新生儿由于各种病原体感染所引起的全身炎症反应综合征，是全球新生儿死亡的第三大原因。美罗培南是新生儿脓毒症治疗中使用最为广泛的特殊级别抗菌药物之一，但其不合理应用导致细菌多重耐药问题日益严峻。美罗培南治疗新生儿脓毒症的临床实践指南 （2024年版）针对9个临床问题形成了12条推荐意见，内容涵盖新生儿美罗培南的使用时机、推荐剂量、延长输注、监测与评估、抗菌药物调整方案、治疗疗程以及碳青霉烯耐药肠杆菌目细菌感染的治疗策略，以期为美罗培南在新生儿脓毒症患儿中的合理使用提供循证证据与用药建议。在近日举行的中华医学会第四次全国细菌真菌感染学术会议（BISC 2024）上，北京大学第三医院儿科童笑梅教授对指南进行了详细解读。

 

新生儿脓毒症抗菌药的使用现状

 

早期合理使用抗菌药物是降低重症感染病死率的关键环节。其中革兰阴性杆菌是引起新生儿死亡的主要感染原，不同革兰阴性菌导致新生儿脓毒症的病死率不同^[1]。

 

严重的耐药革兰阴性杆菌败血症往往需要用碳青霉烯类药物治疗。碳青霉烯类抗菌药物常用于新生儿严重脓毒症的抗感染治疗，具有抗菌谱广、对大多数β内酰胺酶稳定、不易被水解、不良反应相对较少的特点。其中，美罗培南在新生儿重症感染患者中应用最为广泛，但作为特殊级别使用的广谱抗菌药物，其不合理应用导致细菌多重耐药问题日益严峻。

 

新生儿抗生素使用的盲点主要在于缺乏充分的循证数据来指导临床实践，这导致了抗生素的超处方和无限制应用。医生在选择抗菌药物、判断细菌耐药性、管理药代动力学和药效动力学以及监测不良反应和安全性等方面，常因认知有限而面临挑战。此外，缺乏针对特殊抗生素的应用指南文件，也使得医生在用药时缺乏明确的指导。

 

在经验性抗菌治疗的现状中，对于感染高危新生儿，通常在血培养药敏结果出来之前就开始使用抗菌药物，这种做法被称为“经验性抗生素治疗”。然而，这种治疗方式存在很大问题。在入住新生儿重症监护室（NICUs）的患儿中，大多数都接受了经验性抗生素治疗。但令人担忧的是，在接受抗生素治疗的病例中，未感染与血培养阳性的患儿比例高达15-28:1^[2-3]。尽管对于具有败血症临床症状的新生儿来说，尽早开始经验性抗生素治疗可以降低新生儿死亡率，但抗菌药物的过度使用却会带来一系列不良后果，包括器官损伤、抗菌药物相关腹泻、药物过敏反应以及细菌耐药率的增加等。

 

因此，我们需要优化新生儿抗生素的使用策略。

 

抗生素的优化管理

 

1996 年美国学者首次提出抗菌药物管理的观念，强调通过管理措施合理使用抗菌药物。2013年Hyun等总结了儿科抗菌药物管理的基本原则：1.何人、何时需接受抗生素治疗；2.抗生素类型；3.使用方法；4.持续监测抗生素的使用；5. 加强执业教育，通过病案记录、处方调研、教育干预和效果反馈逐步改变临床常规行为，减少抗生素处方的使用，缩短抗生素疗程^[4]。

 

抗菌药物降阶梯(ADE)是抗菌药物管理(AMS)的一个组成部分，目的在于减少暴露于广谱抗菌药物的时间。中华医学会儿科学分会急救学组发布的中国儿童重症监护病房严重细菌感染抗菌药物应用的若干建议中，提出了抗菌药物降阶梯治疗的流程^[5]。

 

2017年2月27日，世界卫生组织携手德国图宾根大学，经过深入研究和合作，制定并公布了一份涵盖12种重点耐药性细菌的清单。其中，耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌、耐碳青霉烯类绿脓假单胞菌和耐碳青霉烯类、产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）肠杆菌被列入第一优先级。这一清单的筛选标准相当严格，综合考虑了细菌产生耐药性的频率、对多种抗生素的耐药能力、致死率、医院外感染的发生频率以及给医疗系统带来的负担等多个维度。面对这一严峻形势，开发新型抗生素的需求显得尤为迫切。

 

权威医学期刊JAMA近期专门发表述评，强调抗菌素耐药性问题已经成为一个不容忽视的公共卫生挑战。这一问题不仅严重威胁人类健康，甚至可能逆转过去四十年医学治疗所取得的众多进步。据统计数据显示，在美国，由多重耐药菌（MDROs）引起的感染每年导致约35,000人死亡，并使得医疗费用增加了惊人的46亿美元。因此，我们急需优化现有的治疗策略，加强对抗菌素耐药性的研究，以应对这一日益严重的公共卫生危机。

 

新生儿美罗培南的使用情况

 

美国对1997年至2010年间在新生儿重症监护病房中接受美罗培南或亚胺培南/西司他汀治疗的5566名婴儿进行了深入的回顾性队列研究，结果显示，美罗培南的使用率逐年攀升^[6]（图3）。与此同时，我国NICU面临的细菌耐药性问题日益严峻。全国多中心数据显示，NICU中大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌等多种细菌对美罗培南的耐药率均显著高于美国和国内非新生儿人群水平。特别是肺炎克雷伯杆菌，其在NICU中对美罗培南的耐药率高达27.4%^[7]。鉴于这一严峻形势，对新生儿碳青霉烯类药物的严格管控与合理使用策略的优化已刻不容缓。

 

碳青霉烯类药物在临床用药方面的优化，关键在于深入理解并应用PK（药物动力学）和PD（药效学）原理^[8-9]。PK定量描述了用药剂量下体液中药物浓度的变化过程，包括药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等动态变化。而PD则关注药物对机体产生的治疗作用和可能的不良反应。通过精准地分析PK/PD参数，我们能更准确地把握抗菌药物在体内的抗菌作用时间过程。据此制定的给药方案，可以有效提高病原菌的清除率，增强临床治疗效果，并有助于防止细菌耐药性的产生。

 

然而，在新生儿中应用美罗培南时，我们面临诸多挑战^[10-11]。首先，美罗培南的稳定性问题不容忽视。研究显示，在25°C下制备的美罗培南溶液，5小时内即可降解10%，且随着温度的升高，降解速度会显著加快。因此，不建议将输注持续时间延长过长，推荐的输注时间应控制在2-3小时之内。

 

其次，美罗培南具有良好的水溶性，主要通过肾脏以原型排泄。当新生儿肾功能不全时，药物的半衰期会相应延长，这就要求在延长输注时充分考虑药物在体内的变化过程。此外，虽然增加输注时间可以提高血浆中的PD目标，但可能降低脑脊液和尿液中的药物浓度，这在其他部位发生严重感染时尤为重要。

 

最后，超说明书用药问题也不容忽视。目前，对于3月龄以下的婴儿和新生儿使用碳青霉烯类药物，仍存在超说明用药的情况。尤其是延长输注美罗培南的off-label用法，需要在获得知情同意后进行。而在此过程中，确保药物的稳定性至关重要。

 

综上所述，优化碳青霉烯类药物在新生儿中的临床应用，需要综合考虑药物的稳定性、水溶性、排泄特点以及PK/PD原理。通过科学的给药方案，最大限度地发挥药物的疗效，同时降低不良反应和细菌耐药性的风险。

 

美罗培南治疗新生儿脓毒症的临床实践指南（2024年版）

 

目前，国内外尚缺乏针对新生儿脓毒症的MEM合理应用的专业指导意见。在此背景下，课题组前期开展了单中心长达10年的回顾性队列研究，涵盖了同期出院的12047人次。其中，美平的使用率为5.42%。经过严格的筛选与评估，最终纳入了256例有效病例。依托前期积累的数据，课题组发表了系统评价和回顾性队列研究^[12-13]，描述了新生儿重症感染延长输注美罗培南的疗效和安全性。此外，为了更全面地了解国内新生儿科医生对美平使用的看法和经验，我们向全国31个省份的新生儿科医生发放了问卷，涵盖了21个与美平使用相关的临床问题，成功收回了1501份有效问卷，后续发表的横断面研究提示了儿科医师对重症感染延长或持续输注美罗培南的实践与认知现状^[14]。

 

在此基础上，课题组深入研究并参考了国际指南制订标准，组织了权威专家团队，历时2年多，共同制定了《美罗培南治疗新生儿脓毒症的临床实践指南（2024年版）》（以下简称本指南）。兰州大学循证医学中心、世界卫生组织指南实施与知识转化合作中心和北京大学医学部药物评价中心提供了方法学支持，北京大学第三医院为秘书组单位，以期为MEM在新生儿脓毒症患儿中的合理应用与管理提供指导。需要指出的是，由于12条推荐意见基于以往文献，证据级别不高，有待于进一步临床验证。

 

小结

 

鉴于NICU中日益严峻的耐药形势以及美罗培南（MEM）在临床应用中存在的诸多问题，我们采用了规范的指南制订方法与流程，并依托权威专家的丰富经验，结合最佳证据与患者意愿，提出了12条推荐意见。这些建议旨在优化MEM的临床应用，同时启发更多的临床研究，以进一步改善新生儿重症监护病房的治疗效果与用药安全性。

 

参考文献

 

1. Dong Y, et al. Late-onset neonatal sepsis: recent developments.Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2015;100:F257–F263.

 

2. 新生儿败血症诊断及治疗专家共识（2019年版）.中华儿科杂志2019;57(4):252-257

 

3. Internat J Pediat 2011, ID 712150, doi:10.1155/2011/712150

 

4. 童笑梅, 周鹏翔. 优化新生儿重症监护病房抗生素管理 遏制耐药菌泛滥趋势 [J] . 中华新生儿科杂志, 2021, 36(5) : 1-5. DOI: 10.3760/cma.j.issn.2096-2932.2021.05.001.

 

5. 中华医学会儿科学分会急救学组. 中国儿童重症监护病房严重细菌感染抗菌药物应用的若干建议. 中华儿科杂志, 2022, 60(3): 177-182.

 

6. Hornik CP,et al.Adverse Events Associated with Meropenem versus Imipenem/ Cilastatin Therapy in a Large Retrospective Cohort of  Hospitalized Infants Pediatr Infect Dis J. 2013 ;32(7): 748–753.

 

7. 王传清,等.2016年儿童耐药菌监测.中华儿科杂志2018；56（1）：29-33

 

8. Nicolau DP. Expert Opin Pharmacother, 2008, 9(1): 23.

 

9. Jaruratanasirikul S, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49(4):1337-9.

 

10. Fawaz S, et al. Hosp Pharm, 2019, 54(3): 190.

 

11. Psathas PA, et al. Clin Ther, 2008, 30(11): 2075.

 

12. Zhou PX, Zhang YH, Zhai SD, et al. 2021

 

13. Cao GN, Zhou PX, Tong XM, et al. 2022

 

14. Zhou PX, Cheng YC, Tong XM, et al. 2022

 

 

童笑梅 教授

 

北京大学第三医院儿科教授，主任医师

 

中华医学会儿科分会第18届全国委员兼新生儿学组秘书

 

中国营养学会妇幼营养分会常委

 

中国出生缺陷干预救助基金会-早产儿关爱专项基金主任委员

 

中国医师协会新生儿专科分会-早产儿专委会主任委员

 

北京医学会早产与早产儿医学分会主任委员

 

北京医师协会新生儿专科分会副会长

 

北京妇幼保健协会常务理事

 

中华儿科杂志/中华新生儿科杂志/中华实用儿科临床杂志/中国当代儿科杂志/临床儿科杂志/国际儿科学杂志/等国内核心期刊杂志编委

 

主要研究方向：新生儿重症监护医学，早产儿管理，儿童发育

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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