编者按：抗酸杆菌痰涂片和培养的阳性率较低、漏诊率较高，尤其是在不能产生自咳痰的人群中无法使用此类基于痰液的病原学诊断方法；而使用传统粗支气管镜无法获得较为满意的目标病变周围冲洗液样本时，诊断的敏感性往往不足。近年来，Xpert MTB/RIF等分子诊断技术提高了诊断的敏感性，而使用细或超细支气管镜则可以更加接近目标病变从而获得病原体更加富集的样本。本期“深三院·结核之窗”介绍了《临床感染病》（Clin Infect Dis）发表的一项使用粗支气管镜或细支气管镜支气管冲洗液（BW），采用PCR、Xpert MTB/RIF以及培养等方法诊断结核分枝杆菌的随机对照试验。

 

研究简介

 

抗酸杆菌（AFB）痰涂片镜检、结核分枝杆菌培养和核酸扩增试验被广泛用于肺结核（PTB）的诊断。然而，当疾病负担较低且患者症状较轻时，基于痰液的诊断方法的敏感性不理想。一项韩国全国数据的研究中，高达70%和40%的肺结核患者分别为涂片阴性和培养阴性。

 

准确诊断肺结核需要富含结核分枝杆菌的标本。尽可能靠近PTB病变的支气管冲洗液（BW）或支气管肺泡灌洗液（BAL）可提高诊断的准确性。然而，使用传统的（粗）支气管镜扫描方法很难检测到许多结核病病变，特别是周围病变。目前支气管镜介入诊断肺周围病变的最新进展包括细/超细支气管镜、径向探头支气管超声和导航支气管镜（虚拟支气管镜导航[VBN]和电磁导航）。细支气管镜容易选择和接近周围目标病变的支气管。VBN可引导支气管镜医师快速准确地找到病变部位。这些进展可能有助于PTB的诊断。然而，相关研究却很少。

 

本研究是由釜山国立大学医院开展的一项前瞻性随机试验，以确定与传统支气管镜相比，使用细支气管镜的BW是否能提高PTB患者的结核病检出率。在2019年3月至2021年11月期间，前瞻性地招募了年龄≥18岁的疑似PTB患者，无论其呼吸道或全身症状如何。

 

纳入标准为：（1）胸片或计算机断层扫描（CT）显示可能的活动性肺结核；（2） AFB涂片阴性（连续使用2个自咳痰样本）；（3）1份自咳痰标本结核聚合酶链反应（PCR）阴性；使用传统的TB-PCR 或Xpert MTB/RIF测定；（4）不能产生自咳痰。

 

排除标准为：（1）要求经验性结核病治疗而非进一步评价；（2）疑似PTB病变，难以定位BW（例如，整个肺野有多个离散的小结节）；或（3）有出血倾向、需要吸氧的低氧血症和/或未控制的心/脑血管疾病。

 

在获得书面知情同意后，受试者按照1:1的比例被分配到对照组或试验组，随机化顺序由试验统计学家采用模块随机化方法生成。

 

支气管镜检查前，将4%（w/v）利多卡因3ml喷入口咽和喉区，诱导表面麻醉。在静脉注射咪达唑仑和芬太尼的清醒镇静下，4.0 mm直径的细支气管镜（BF-P260F；奥林巴斯（Olympus）（试验组）或5.9 mm直径的常规支气管镜（BF-1T260；奥林巴斯（Olympus）（对照组），经工作通道向气管支气管树喷射1% （w/v）利多卡因10 mL。检查树后，参照CT图像（对照组）或在VBN指导下（试验组）将支气管镜推进到尽可能靠近目标结核病变的位置。然后注入2等分10 mL无菌生理盐水进行冲洗（BW液）。

 

主要结果是BW液中的结核病检出率，定义为Xpert MTB/RIF检测的阳性结果；次要结果包括AFB涂片和BW液中结核分枝杆菌培养阳性。

 

PTB的定义如下：（1）BW液结核分枝杆菌培养物（液体或固体培养基）；（2）组织学发现（如干酪化或非干酪化肉芽肿性肺组织炎症）并组织结核PCR检测阳性；或（3）临床和放射学表现符合肺结核，经抗结核药物治疗后好转。（1）至（3）中的任何一个都被定义为PTB的最终诊断，并以此作为参考标准。

 

在2019年3月至2021年11月期间，共有137名参与者接受了资格筛选。排除49例后，入组88例，每组44例。一名对照受试者在分配后拒绝支气管镜检查；试验组中2名参与者未能得到最终诊断（他们分别在支气管镜检查后1周和1个月失去随访；所有结核微生物试验结果均为阴性；随后的影像学检查和对抗生素疗效的信息也无从得知）。因此，85名参与者（对照组43名，试验组42名）被纳入最终分析（图1）。

 

图1. 研究流程图

 

表1列出了基线临床特征：43例（50.6%）为男性，中位年龄为61.0岁。在所有参与者中，72人（84.7%）在痰AFB涂片试验和结核-PCR上呈阴性（分别有61人和11人在Xpert MTB/RIF试验和传统结核- PCR上呈阴性），13人（15.3%）不能产生自咳痰样本；52例（61.2%）最终被诊断为肺结核（对照组23例，试验组29例）。在对照组中，12名参与者培养结果呈阳性，11名组织学结果与结核病相符，或抗结核药物治疗后临床/放射学改善；试验组的数据分别为23例和6例。其余33名（38.8%）参与者的最终诊断如下：非结核性分枝杆菌肺病（NTM-LD；18.8%）、恶性肿瘤（9.4%）、肺炎或细支气管炎（8.2%）和曲菌肿（2.4%）。两组临床特征无差异（表1）。

 

表1. 患者基线特征

 

轴向CT上病灶横径（中位）最大19 mm （IQR， 13.0 ~ 29.0 mm）；66名（77.6%）参与者的数字＜30 mm，但20名（23.5%）有空洞病变。大多数病变位于右上肺叶（47.1%）（表2）。试验组的中位手术时间（从支气管镜通过声带到从气管取出的那一刻）比对照组更长（233.5 vs 194.0秒，P = 0.039）。对照组和试验组分别在第二个分支和第四个分支的中位数进行体重测量（P ＜ 0.001）。出血仅通过支气管镜吸除即可停止，所有受试者均未发生呼吸衰竭、支气管镜检查后肺炎或气胸，没有因并发症而早期终止支气管镜手术（表2）。

 

表2. 目标病灶的特征以及与支气管镜检查相关的参数

 

表3显示了52名PTB患者冲洗液的微生物检测结果。结核分枝杆菌培养和Xpert MTB/RIF检测阳性率显著高于对照组。4名（7.7%）参与者在Xpert MTB/RIF检测中提示利福平耐药性。其中3例培养阳性，并要求进行表型DST。两名对照参与者分别患有利福平单耐药和多耐药结核病；根据表型DST结果，试验组中有1名受试者表现出广泛耐药结核病。在最终诊断为PTB的参与者中，对照组开始治疗的中位时间为4.0天（IQR， 3.0-7.0天），试验组为2.0天（IQR，1.0-2.0天）。

 

表3. 52例肺结核患者的支气管冲洗液微生物学结果及治疗开始时间

 

表4显示了Xpert MTB/RIF检测的总体诊断率。试验组TB检出率（敏感性）高于对照组（72.4% vs 43.5%， P = 0.035）。特异性、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）在两组之间没有差异。如果将阳性培养结果作为参考结核检测标准（而不是Xpert MTB/RIF检测结果），则得到类似的结果。

 

表4. 支气管冲洗液Xpert MTB/RIF检测的诊断产出

 

研究点评

 

结核病仍然是一个严重的公共卫生问题。2020年，估计有1000万人感染该病，全球有150万人死亡。结核病是仅次于2019冠状病毒病的第二大传染性死亡原因。快速诊断和提供适当治疗不仅是改善治疗结果的关键，也是预防社区传播的关键。

 

正如作者所在的医疗条件较好的韩国，仍有一半以上的肺结核患者病原学是阴性的，故肺结核的早期诊断存在相当的难度。而随着呼吸内镜技术不断发展、普及，其在肺部感染性疾病上的诊断应用也越来越广泛，尤其对无痰的疑似PTB患者的诊断起到了较大的提升，但传统的支气管镜对肺外周病变的诊断率仍未达到预期。

 

本文中，研究者以细支气管镜（试验组）和传统的粗支气管镜（对照组）的BW液进行PTB的诊断率对比，并得出最终结论，相比于传统的（粗）支气管镜，细支气管镜下的BW增加了痰AFB涂片和TB-PCR检测结果阴性或不能产生自咳痰的PTB患者的TB检出率。根据文中分析显示试验组能够在第四个分支进行BW，而在对照组中仅能在第二个分支进行BW，故较细的支气管镜比粗的支气管镜更接近病灶目标从而获取更加富含结核分枝杆菌的标本，以此提高诊断的阳性率，且两组均无重大并发症发生。此外，本研究结果还显示试验组PTB参与者开始治疗的时间较短，这可能是由于试验组中Xpert MTB/RIF检测阳性率高和检测速度快。作者认为如果细支气管镜联合Xpert MTB/RIF Ultra检测将进一步提高PTB患者的结核病检出率。

 

本文依然存在一定的局限性，该研究是在一个结核病负担中等的国家的单一中心进行的，因此，研究结果可能无法推广到其他国家。其次，在医疗资源有限的结核病高负担国家，支气管镜检查因其使用成本的问题并不能大规模应用，尤其是欠发达地区，故广泛应用支气管镜检查需要进行成本效益分析。此外，一些最终被诊断为PTB的参与者，在经验结核治疗后病情有所好转，实际上可能患有NTM，而不是PTB，因为部分NTM也是对抗结核药物有反应的。

 

▌参考文献：

 

Eom JS, Park S, Jang H, et al. Bronchial Washing Using a Thin Versus a Thick Bronchoscope to Diagnose Pulmonary Tuberculosis: A Randomized Trial. Clin Infect Dis. 2023;76(2):238-244. doi:10.1093/cid/ciac789

 

 

卢水华 教授

 

教授，主任医师，二级教授，博士生导师

 

国家感染性疾病临床医学研究中心副主任，深圳市第三人民医院肺病医学部主任

 

担任：中华医学会结核病分会候任主委，世界卫生组织全球儿童和青少年结核病工作组成员，中国防痨协会学校与儿童结核病分会主委，上海市医学会结核病学分会荣誉主委，广东省医学会结核病学分会主委，第二届国家名医获得者，上海市十佳医师，国家十三五传染病重大专项负责人，国家自然基金重大课题负责人，国家卫健委流感医疗救治专家组成员，国家自然科学基金评审专家，国家药监局新药评审专家，国家药监局医疗器械评审专家，中华医学会医疗鉴定专家，多杂志副主编、编委及审稿专家

 

长期致力于TB的发病机制、疫苗与诊断技术开发、流行病学及新药临床试验等领域的研究：深入开展大规模人群队列研究，明确我国大学生人群Mtb感染率和BCG保护效率；构建和组织实施“结核感染免疫诊断分层解决方案”，牵头完成我国40年来首个结核I类新药（EC）的临床试验及上市；积极探索TB防控“关口前移”新策略，建立和推广结核潜伏感染早期筛查和精准干预体系；针对当前TB防治瓶颈问题，提出的“一体化综合防控策略”为“End TB”贡献了中国原创理论和技术产品体系。主持包括国家“十三五”传染病重大专项、重大新药创制项目、国家自然基金重大课题在内的国家、省部和市级科研项目11项，合计研究经费超7260万元。在NEJM、Lancet、PNAS等顶级期刊发表学术论文73篇，组织撰写指南与专家共识3篇，主编专著1部。相关成果获“中国防痨协会科学技术奖”一等奖和“上海医学科技奖”三等奖，多次被WHO指南引用

 

 

徐宇翔

 

深圳市第三人民医院

 

深圳国家感染性疾病临床研究中心

 

呼吸内镜室、主治医师、医学硕士

 

中国人体健康科技促进会呼吸介入专业委员会委员

 

深圳市医学会呼吸病专业委员会青年委员

 

深圳市医师协会呼吸医师分会理事

 

深圳市抗癌协会肺结节专委会委员

 

深圳市医师协会呼吸内科医师分会介入成员

 

擅长呼吸系统疾病诊治，尤其是肺结节、气道结核、胸膜疾病等疾病支气管镜及内科胸腔镜的介入诊疗操作

 

来源：《感染医线》

 

声 明

 

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