编者按：近年来，宏基因组学二代测序（mNGS）等新型分子诊断技术被广泛应用于感染性疾病的病原诊断，有助于提高临床早诊早治水平。近日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯四洲教授团队在《真菌病理学》（Mycopathologia）发表的一项研究^[1]，探讨了血液病患者毛霉感染的流行病学和临床特征等，并分析了mNGS用于此类人群的病原学诊断价值。

 

 

毛霉病（Mucormycosis）是由毛霉目（Mucorales）真菌感染引起的可危及患者生命的感染性疾病，表现为严重的炎症和组织损伤。在接受大剂量化疗或造血干细胞移植（HSCT）等免疫抑制的血液病患者中，毛霉病的发病风险增加，HSCT受者的毛霉病发病率约为0.4%～0.8%，肺毛霉病的死亡率可达50%^[2-3]；近年来有研究发现部分COVID-19重症患者的毛霉感染发生率有所增加^[4]。由于临床表现不特异、缺乏血清学生物标志物以及通过侵入性操作获取样本的限制，传统方法用于血液病患者毛霉病的早期诊断有较大挑战，目前关于宏基因组学二代测序（mNGS）对毛霉病诊断价值尚未达成共识，且很少有数据评估血液病患者毛霉感染的预后。本文旨在分析血液病患者毛霉病的流行病学、临床特征、诊断方法和治疗结局，明确最佳治疗方案，提高患者生存率。

 

这项研究回顾性分析了2012年3月至2022年9月在中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）就诊的血液病患者，根据2019年欧洲癌症研究和治疗组织/侵袭性真菌感染协作组（EORTC/MSG）标准诊断为毛霉病，并接受单药抗真菌治疗（两性霉素B或泊沙康唑）或联合抗真菌治疗（两性霉素B和泊沙康唑）。主要终点是诊断毛霉病后84天的全因死亡率。

 

研究共纳入95例患者，根据EORTC/MSG标准诊断分类包括：确诊（proven）27例、临床诊断（probable）16例、拟诊（possible）52例。“确诊组”和“临床诊断组”主要通过传统的微生物学检查（细胞学、直接镜检或培养）检出毛霉菌，同时研究人员还对这两组患者的标本进行mNGS检测，显示阳性率为85.2%，仅有4例患者（14.8%）未能通过mNGS检测到病原体（下图A）。“拟诊组”（即拟诊＋mNGS组）患者则全部进行mNGS检测（包括支气管肺泡灌洗液、经支气管肺活检、外周血、痰液等不同标本，病原体分布见下图B）。

 

 

值得注意的是，“拟诊＋mNGS组”患者的诊断时间显著早于基于传统方法的“确诊组和临床诊断组”（14 vs. 26天，P＜0.001）。然而，“确诊组和临床诊断组”患者通常在微生物学诊断之前就已接受有效治疗，因此其有效治疗时间仍早于“拟诊＋mNGS组”（8 vs. 12天，P=0.024）。在本研究中，“拟诊＋mNGS组”与“临床诊断组”在诊断过程上相似，唯一的区别在于病原体检测的方法。为了研究通过传统方法诊断的临床诊断患者与通过mNGS测试诊断的拟诊患者的可比性，研究人员分析了这两组在基本特征、临床和影像学表现以及治疗策略等方面的差异，结果差异并不明显。在诊断后84天，“拟诊＋mNGS组”与“临床诊断组”的84天总生存率（44.2% vs. 50.0%，P=0.685）以及抗真菌治疗后的客观缓解率（ORR）（44.0% vs. 37.5%，P=0.647）均无明显差异。

 

此外，研究人员还分析治疗方案及其他预后因素，结果显示：与单药治疗相比，联合治疗患者的6周生存率更高（78.8% vs. 53.1%，P=0.0075）。多因素分析显示，联合治疗与较好的生存预后相关（HR 0.338，95%CI：0.162～0.703，P=0.004），而合并糖尿病（HR 3.864，95%CI：1.897～7.874，P＜0.001）和低氧血症（HR 3.536，95%CI：1.874～6.673，P＜0.001）是患者死亡的独立危险因素。

 

 

该研究的通讯作者、中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）冯四洲教授表示，“这项来自我国最大的血液病诊治中心单中心回顾性研究，分析了血液病患者毛霉感染的临床特征和预后情况。其研究结果强调了及时识别和管理死亡风险因素（如糖尿病和低氧血症）对于改善毛霉病的预后至关重要。”然而，冯四洲教授指出，毛霉病的早期诊断和治疗仍然面临挑战。在诊断方面，mNGS的引入有助于缩短诊断时间，尽管本研究中并未显示与改善预后相关，或与临床中mNGS可提早诊断但并未提早治疗相关。在治疗方面，联合治疗可能与改善预后相关，但仍需要进一步探索以确定更有效的治疗方案。

 

据介绍，mNGS等分子检测技术已经广泛应用于血液病患者细菌真菌感染的诊断，冯四洲教授团队长期致力此类临床研究和实践，近年来发表了众多研究成果。上述毛霉病相关研究成果在发表于Mycopathologia以前，还入选了2023年美国ASH年会交流。此外，该研究团队2022年发表于Journal of Infection的研究，首次将mNGS用于血液病患者感染诊断，进行大系列对比研究并建立临床应用价值评估体系；2023年发表于J Microbiol Immunol Infect的研究^[5]，探讨了mNGS在异基因HSCT后感染诊断中的应用价值，发现mNGS的病原阳性检出率显著高于传统方法，尤其在移植后晚期对真菌的检出率提高20%；2024年发表于ESCMID官方期刊Clin Microbiol Infect的一项全国多中心的前瞻性研究^[6]，则评估了血浆mNGS在急性白血病粒缺伴发热患者中的诊断性能和对临床抗感染治疗的影响，结果显示mNGS的临床相关感染性病原体阳性检出率明显高于传统血培养（50.9% vs. 21.3%），尤其是血浆mNGS可以检测到病灶感染所释放的曲霉属、毛霉目等病原体的DNA片段，在一定程度上可作为深部感染病原体诊断的非侵入性方法。

 

参考文献

[1] Wang J, Liu L, Li J, et al. Clinical Characteristics, Prognosis Factors and Metagenomic Next-Generation Sequencing Diagnosis of Mucormycosis in patients With Hematologic Diseases. Mycopathologia. 2024;189(4):71. Published 2024 Aug 1. doi:10.1007/s11046-024-00875-w

[2] Puerta-Alcalde P, Garcia-Vidal C. Changing epidemiology of invasive fungal disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Fungi. 2021;7(10):848. https://doi.org/10.3390/jof7100848.

[3] Cornely OA, Alastruey-Izquierdo A, Arenz D, et al. Global guideline for the diagnosis and management of mucormycosis: an initiative of the European confederation of medical mycology in cooperation with the mycoses study group education and research consortium. Lancet Infect Dis. 2019;19(12):e405–21. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(19)30312-3.

[4] Choksi T, Agrawal A, Date P, et al. Cumulative mortality and factors associated with outcomes of mucormycosis after COVID-19 at a multispecialty tertiary care center in India. JAMA Ophthalmol. 2022;140(1):66–72. https://doi.org/10.1001/jamaophthalmol.2021.5201.

[5] Xu CH, Chen X, Zhu GQ, et al. Diagnostic performance and clinical impacts of metagenomic sequencing after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. J Microbiol Immunol Infect. Published online November 28, 2023. doi:10.1016/j.jmii.2023.11.002

[6] Feng S, Rao G, Wei X, et al. Clinical metagenomic sequencing of plasma microbial cell-free DNA for febrile neutropenia in patients with acute leukaemia. Clin Microbiol Infect. 2024;30(1):107-113. doi:10.1016/j.cmi.2023.05.034

 

冯四洲 教授

中国医学科学院血液病医院 (中国医学科学院血液学研究所)临床首席专家

医学博士，主任医师，二级教授，博士(博士后）研究生导师

天津市首届名医；天津市第十七届、第十八届人大代表

1999.7-2001.7在日本东京大学进行博士后研究

中国药理学会药源性疾病学专业委员会副主任委员

中国研究型医院学会血液病精准诊疗专业委员会副主任委员

中国初级卫生保健基金会造血干细胞移植专委会副主任委员

中华医学会血液学分会抗感染学组副组长

中华医学会细菌感染与耐药防治分会委员

中国老年医学学会血液病学分会常委

中国临床肿瘤学会抗白血病联盟专家委员会常委

中国抗癌协会肿瘤血液病学专业委员会常委

天津市抗癌协会老年肿瘤专业委员会主任委员

中华器官移植杂志编委、中国感染与化疗杂志编委、临床血液学杂志编委、临床内科杂志编委、内科急危重症杂志编委

在 J Infection(IF 28.6) 、Clinical Infectious Diseases(IF 20.999) 、Clinical Microbiology and Infection(IF 13.3) 、Br J Haematol （IF 8.6）等杂志发表通信作者及第一作者SCI论文40余篇，获省部级科技进步奖5项。天津市五一劳动奖章获得者，获评天津市人民满意的好医生称号。

 

来源：《感染医线》

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