减少传播性耐药和长期治疗中的耐药发生，是实现HIV感染者长期治疗成功的重要策略。在刚刚结束的第25届国际艾滋病大会（AIDS 2024）上，多项最新研究和专题讨论聚焦耐药问题。为将AIDS大会的前沿进展和治疗理念转化为符合中国HIV情况的临床策略，2024年9月9日，由中国医药教育协会主办，《感染医线》协办的“直击AIDS 2024研讨会”正式开播，汇集一线大咖共议HIV耐药策略。

 

首期研讨会特邀首都医科大学附属北京地坛医院赵红心教授担任会议主席，首都医科大学附属北京佑安医院张彤教授、上海市公共卫生临床中心陈军教授分别带来精彩的主题报告；河南省传染病医院赵清霞教授、浙江大学医学院附属第一医院朱彪教授、贵阳市公共卫生救治中心龙海教授、广州医科大学附属市八医院李凌华教授围绕相关话题进一步展开精彩的圆桌讨论。

 

01

直击AIDS 2024前沿进展

 

在题为《重视耐药，很有必要——从耐药管理看ART选择》的报告中，陈军教授从HIV 耐药趋势及危害、 HIV耐药的相关因素、耐药管理和ART选择等方面进行讲解，强调了非核苷酸类反转录酶抑制剂（NNRTI）的传播耐药（TDR）率逐年升高，另外M184V/I突变的真实流行率可能被低估。在缺乏耐药检测的情况下，应选择耐药屏障高的整合酶抑制剂（INSTIs）方案以保证感染者的长期治疗成功，规避耐药的发生。B/F/TAF方案则为国内外指南推荐的启动ART方案，具有耐药屏障高、半衰期长、结构优化、交叉耐药少、与FTC和TAF 协同作用强，以及服药宽容度高等优势，大型真实世界研究BICSTaR证实其病毒学抑制率高，没有发生治疗相关耐药。

 

张彤教授在题为《高耐药屏障，助力长期治疗成功——2024年AIDS大会研究进展》的报告中指出，WHO明确了2025年和2030年HIV防控目标：每年新增感染人数控制在37万和33.5万，HIV相关死亡人数控制在25万和＜24万。实现这一目标的关键在于使更多HIV感染者获得长期治疗成功。本次AIDS大会的三项研究为耐药挑战下的ART治疗优化带来诸多可借鉴的经验：BICSTaR真实世界研究显示在有病毒学失败且携带M184V/I和其他RAMs（耐药相关突变）的人群中，B/F/TAF治疗仍可达到94%的48周病毒学抑制率，且没有治疗相关耐药发生；另一项针对既往有短暂病毒血症的HIV感染注射吸毒者中，B/F/TAF转换治疗表现出高病毒学抑制率（24个月病毒学抑制率高达95.3%）和高宽容度；一项来自海地的真实世界研究显示接受基于PI/r的二线ART方案治疗的HIV感染者在未进行耐药检测的情况下，转换为B/F/TAF能够维持高病毒学抑制率（B/F/TAF相较于bPIs的48周病载＜＜200 c/mL的患者比例：94.8% vs 89.2%），且无不良事件导致治疗中断或停药。

 

上述研究进展表明HIV感染的长期治疗中， B/F/TAF在病毒学失败且携带M184V/I和/或其他RAMs，低依从性及基线耐药未知的人群中，因其高耐药屏障、高宽容的特点依然实现高病毒学抑制率，且没有治疗相关的耐药发生。

 

02

梳理HIV耐药因素及ART优化

 

Q1. 导致抗反转录病毒耐药发展的因素有哪些？这些因素随着时间推移，有哪些变化？

 

“先用差药再用好药”是一种错误理念！需要好好纠正

朱彪教授认为，我国HIV感染者使用低耐药屏障的ART比例较高，有些地区的治疗理念需要纠正——“先用差药，再用好药”是一种错误的理念，不仅无法获得最佳病毒学抑制率，而且可能导致耐药增加。他进一步分析了HIV耐药相关的“病毒-感染者-治疗”三大因素。病毒因素在于复杂的HIV相关突变机制，每一次突变如同“刻光盘”整合进宿主染色体，增加病毒储藏库的复杂性；治疗依从性不佳、ART方案选择不当等人为或治疗因素则相对更容易干预，临床医生应重视后两者的经验总结。

 

耐药检测可及性低，应选择高耐药屏障、高宽容度的ART方案

龙海教授列举了当地的耐药检测数据，贵州省初治HIV感染者的高耐药率不容忽视，但目前所能提供的免费耐药检测有限，面临较大的缺口。在缺乏耐药检测报告的情况下，应为HIV感染者提供高耐药屏障、高宽容度的ART方案，从而减少因治疗依从性不佳所导致的耐药发生，并减少治疗过程中发生的耐药。

 

耐药问题随时间推移而凸显，ART方案需“从长计议”

目前国内所使用的一线药物中，非核苷类药物占据主导地位，这是影响耐药性的一个重要因素。再者，治疗时间的延长、以及患者随时间推移而逐渐降低的治疗依从性，都与耐药性的增加密切相关。因此，李凌华教授认为在ART方案选择时，应优先考虑高效且耐药屏障较高的药物，以提高长期治疗成功率；同时也要考虑到患者长期治疗的依从性、耐受性等问题，以减少治疗中断及耐药发生。这些措施都是有效降低药物耐药性发生率的重要策略。

 

Q2. 保证ART依从性有哪些挑战？这些因素在临床是否常见？

 

持续ART的障碍有很多，如何“打通最后一公里”

朱彪教授总结了临床中常见的治疗脱落场景，例如无法耐受ART长期治疗伴随的毒副作用，片剂较多带来的用药负担高、用药便捷性不足等；一些HIV感染者因为出差、开会以及各种公共场合中，出于隐私考虑为没有按时服药等；此外，即便在浙江省这类经济发达省份，部分地区的整片制剂ART方案仍然没有进入医保。如何“打通最后一公里”，为HIV感染者扫清治疗用药的障碍，是保障其治疗依从性的重要前提。

 

多措并举，减轻HIV感染者的“服药疲劳感”

由于需要终身服药，“服药疲劳感”的HIV感染者中十分常见。龙海教授进一步剖析了导致“服药疲劳感”的常见原因：一是ART长期治疗的相关毒副作用，目前贵州省仍有近90%的HIV感染者真正应用免费方案，毒副作用是临床实践中经常遇到的问题之一；二是随着存活HIV感染者的老龄化，机会性感染以及非艾滋病定义疾病的增加导致合并用药增加，导致用药负担增加；三是长期用药带来的心理负担。

 

依从性问题同样具有“多样性和复杂性”

李凌华教授所在的粤港澳大湾区，虽然医保用药等资源更加丰富，但该地区的人口流动性较大，尤其对于一些受教育程度不足的外来务工者，治疗随访难度较大；而对于有一定文化水平和自主认知程度的感染者，有不少会通过非正常渠道获得仿制药，此类感染的个案管理难度也很大。因此，在解决依从性问题时，需要因地制宜、因人而异地制订个性化策略。

 

Q3. 在缺乏耐药检测的情况下，应该如何考虑ART的选择?

 

“便捷式”服药模式，蕴含简化治疗的“大智慧”

国内面临检测能力不足的困境，一方面是各地的医疗资源差异较大，部分地区的医院甚至无法开展病载检测，耐药突变的检测则更难可及；另一方面是国产耐药检测的研发有待提高。朱彪教授认为，在缺乏耐药检测的情况下，我们需要一种“傻瓜式”ART方案，无论男女老少，特别基层医院的医生，无需考虑耐药突变、脏器功能等复杂的情况而均可使用，这种ART方案应是具备高耐药屏障、高病毒学抑制率、高宽容度并且口服简便易行的简化治疗方案。

 

耐药“高压态势”下，需要着眼ART优化

龙海教授表示，我国新诊断HIV感染者的NNRTIs耐药率有上升趋势，另一方面则是耐药检测的资源有限，对临床预防和处理耐药问题带来较大的压力。在此情况下，应该选择更好地药物用在前，以减少耐药发生。而不是将好药留在最后，因为一旦耐药将面临巨大的方案选择压力，即采用高耐药屏障、高宽容度的ART方案；尤其是在基层医院的HIV诊疗管理中，需要进一步推广这种相对简单高效的治疗策略。

 

从“一把药”到“一片药”的转变

李凌华教授表示，近年来ART方案有了显著变化，从过去的“每天一把药”到现在的“每天一片药”，B/F/TAF此类以INSTIs为基础的单片制剂具有更高的治疗接受度，未来“半年注射一次”的长效方案也将进入临床实践。但长效方案的应用也需要考虑是否具备高耐药屏障的特点。从既往研究及此次分析的AIDS大会研究进展可见，B/F/TAF兼具便捷性和高耐药屏障等诸多优势，且在耐药突变未知的情况下也有很好的疗效。

 

03

总结和展望

 

赵清霞教授在讨论环节总结道，我国ART耐药呈上升趋势，但耐药检测面临地区资源不均衡等挑战，单片制剂B/F/TAF的高耐药屏障、高宽容度等药物特征，使其可以作为简化治疗的优选方案，尤其对于基层医院或者偏远地区的HIV感染者，此类方案对已知或未知耐药突变的HIV感染者均有很好的疗效和安全性，以及服药便捷性。这种简化治疗的策略或将成为我们提高HIV感染者长期治疗成功率、早日通往终结HIV流行的“捷径”。

 

赵红心教授在最后的会议总结中表示，本次研讨会很好地向广大医生传递了AIDS都还的新知识、新进展和新理念。我国的NNRTIs耐药形势不容乐观，且存在较大的地域差异，当前的免费ART方案相较于WHO推荐方案有所滞后。在这些现实困境的挑战下，需要进一步探讨ART优化策略。一方面是选择高耐药屏障的ART方案来减少耐药发生或克服已经发生的耐药问题；另一方面是选择高宽容度的ART方案，以减少由于治疗依从性不佳所导致的耐药发生。赵红心教授进一步结合实际案例，一例服用B/F/TAF的HIV感染者在国外出差因丢失药物而中断治疗药物数天，回国恢复治疗后并没有发生病载反弹。B/F/TAF此类单片制剂很好地具备上述特点，HIV感染者应打消“提前用好药后面临无药可用”的焦虑，随着HIV新型药物的研发，未来将会有更多更好的治疗方案进入临床，为HIV感染者带来更好的治疗获益。

 

来源：《感染医线》

声 明

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