编者按

脑曲霉病（CA）为致命性侵袭性真菌病，目前国内外指南推荐伏立康唑为首选抗真菌治疗药物。艾沙康唑等新型三唑类药物显示具有良好的血脑屏障透过率，但尚缺乏足够的临床研究证实其治疗CA的疗效和安全性。近期，《临床感染病》（Clin Infect Dis）发表了一项由欧洲临床微生物学与感染病学会（ESCMID）真菌感染研究小组领导开展的回顾性研究——欧洲艾沙康唑脑曲霉病研究（EFISG）显示，艾沙康唑用于CA治疗的耐受性良好，死亡率与伏立康唑相似。

 

 

研究简介

 

脑曲霉病（Cerebral Aspergillosis，CA）是一种罕见但致命的侵袭性曲霉病（IA），通常发生于免疫系统受损人群。由于血脑屏障的影响，大多数抗真菌药物在中枢神经系统（CNS）中的扩散受限，CA患者的预后较差。目前，国内外指南共识推荐伏立康唑作为CA一线治疗方案，但由于其毒性和药物相互作用，临床需要替代治疗选择。

 

ESCAI研究是一项欧洲多中心回顾性研究，分析2014年至2022年间欧洲10个国家40例接受艾沙康唑治疗的确诊或临床诊断的CA患者（53%为血液系统恶性肿瘤患者，20%为实体器官移植受者），并与既往发表的法国国家CA队列研究（CEREALS）的加权对照组进行比较。研究的主要结局是艾沙康唑治疗后的12周总生存率。研究结果显示：

 

• 10例患者将艾沙康唑作为一线治疗，CA控制率为70%。

• 30例患者在其他治疗后中位65天接受艾沙康唑治疗，接受二线治疗的原因主要为药物副作用（50%）或治疗失败（23%）。艾沙康唑单药治疗的CA控制率为73%。

• 17例（43%）患者接受了神经外科手术。艾沙康唑在脑脊液中的水平较低，但在血清和脑组织中的水平较高。

• 艾沙康唑毒性导致7.5%的患者治疗中断。12周死亡率为18%。

• 与CEREALS队列的比较显示，接受艾沙康唑或伏立康唑作为一线治疗的患者生存率相当。

 

△ESCAI和CEREALS队列的生存比较：一线治疗患者

 

△ESCAI和CEREALS队列的生存比较：因一线治疗失败而接受二线治疗的患者

 

△ESCAI和CEREALS队列的生存比较：因其他原因而接受二线治疗的患者

 

△12周及整个随访期的死亡率

 

研究总结

 

ESCAI研究的结果表明，艾沙康唑是一种耐受性良好的CA治疗选择。使用艾沙康唑治疗的CA死亡率与文献中报告的伏立康唑治疗结果相似。研究还发现，艾沙康唑在脑脊液中的浓度较低，但在血清和脑组织中足够，这可能解释了尽管CSF浓度较低，艾沙康唑仍然有效的观察结果。然而，对于主要涉及脑膜的CA形式，未来研究需要评估艾沙康唑的疗效。此外，研究还对儿童亚组进行了分析，尽管样本量小，但结果显示在这一人群中使用艾沙康唑是安全的。

 

温故知新

 

脑曲霉病（CA）或颅内曲霉菌病（ICA），是由曲霉菌侵袭感染脑实质、脑膜（硬脑膜为主）、脑血管及海绵窦等颅内结构引起的侵袭性中枢神经系统真菌病，多发生于恶性肿瘤、艾滋病、实体器官抑制、长期服用糖皮质激素或免疫抑制剂等免疫抑制患者中。烟曲霉CA最常见的病原体，其次为黄曲霉和土曲霉。

 

目前，国内外指南推荐伏立康唑为CA的一线治疗药物。例如，《颅内曲霉菌病诊治中国专家共识》[2]推荐伏立康唑是治疗CA的首选药物，当患者因药物不良反应难以耐受时可选择艾沙康唑、泊沙康唑或两性霉素B脂质体替代。

 

艾沙康唑是新型的三唑类抗真菌药物，通过抑制羊毛甾醇14-α-脱甲基酶来阻断麦角固醇合成，促使真菌细胞凋亡。在动物试验中，艾沙康唑的脑组织/血浆药物浓度比为1~1.7。病例报道显示，患者给药第4天测得脑组织药物浓度为1.46mg/kg，预计脑组织/血浆浓度比为0.9，高于对烟曲霉和黄曲霉的敏感折点[3]。由于良好的CNS穿透率，2021年美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）发布的造血干细胞移植受者曲霉病管理和预防指南中，推荐艾沙康唑和伏立康唑作为CNS侵袭性曲霉病的最佳治疗药物[4]。

 

Schwartz等人回顾性报道了36例艾沙康唑治疗的CNS侵袭性毛霉菌感染病例（包括11例毛霉菌病、8例曲霉病和5例隐球菌病）42天和84天总生存率分别为80.6%和69.4%，治疗结束时临床有效率为58.3%[5]。在法国CEREALS队列的113例CA患者（88例接受伏立康唑单药或联合治疗；22例L-AmB单药或联合治疗；2例卡泊芬净单药治疗；1例未知），总体人群的6周、3个月、1年死亡率分别为45%、51%和63%[6]。值得注意的是，作为一线治疗时，艾沙康唑在ESCAI研究中更常（70%）以联合用药的形式出现在一线治疗中，而CEREALS中伏立康唑的这一比例为44%。然而，在两项研究中，与联合疗法相比，艾沙康唑单药一线治疗并没有增加的死亡或疾病进展风险，作者认为可能由于病例数较少以及两项研究纳入患者的治疗时间不同CEREALS：2006-2018；ESCAI：2014-2022）；艾沙康唑作为二线治疗时，患者结局与其他药物相比没有显著差异。与其他抗真菌药物相比，艾沙康唑具有更好的安全性和有限的药物间相互作用的优势。ESCAI研究中银药物毒副作用导致的停药率仅为5%，而CEREALS研究中伏立康唑停药率为15%。

 

参考文献

[1]Serris A, Rautemaa-Richardson R, Laranjinha J, et al. European Study of Cerebral Aspergillosis treated with Isavuconazole: an EFISG study. Clin Infect Dis. Published online July 30, 2024. doi:10.1093/cid/ciae371

[2]中华医学会神经病学分会感染性疾病与脑脊液细胞学学组,中国医师协会神经内科医师分会神经感染性疾病专业委员会.颅内曲霉菌病诊治中国专家共识[J].中华神经科杂志,2023,56(7):729-737.DOI:10.3760/cma.j.cn113694-20221220-00956.

[3]中华医学会血液学分会抗感染学组.艾沙康唑临床应用专家共识(2023版)[J].临床血液学杂志,2023,36(5):295-302.DOI:10.13201/j.issn.1004-2806.2023.05.001.

[4] Yong MK, Shigle TL, Kim YJ, et al. American Society for Transplantation and Cellular Therapy Series: #4 - Cytomegalovirus treatment and management of resistant or refractory infections after hematopoietic cell transplantation. Transplant Cell Ther. 2021;27(12):957-967.

[5]Serris A, Benzakoun J, Danion F, et al. Cerebral aspergillosis in the era of new antifungals: The CEREALS national cohort study Nationwide CEREbral Aspergillosis Lesional study (CEREALS). J Infect. 2022;84(2):227-236. doi:10.1016/j.jinf.2021.11.014

[6]Schwartz S, Cornely OA, Hamed K, et al. Isavuconazole for the treatment of patients with invasive fungal diseases involving the central nervous system. Med Mycol. 2020;58(4):417-424. doi:10.1093/mmy/myz103

[7]Zhang T, Shen Y, Feng S. Clinical research advances of isavuconazole in the treatment of invasive fungal diseases. Front Cell Infect Microbiol. 2022;12:1049959. Published 2022 Dec 1. doi:10.3389/fcimb.2022.1049959

 

来源：《感染医线》

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